目前，阿司匹林已广泛用于心脑血管疾病的二级预防，尤其对于急性冠状动脉综合征和急性缺血性卒中的治疗则更被认为是不可或缺的有效预防血栓形成的重要措施。毫无疑问，二级预防主要针对临床上已有冠心病和缺血性卒中等心脑血管疾病患者，而阿司匹林抗血小板并进而预防动脉粥样硬化（AS）病变相关血栓形成和栓塞的作用则成为有效预防心脑血管事件发生最重要的药理学机制。

与二级预防不同，一级预防针对暴露于危险因素的高危人群，但其尚未发展成为冠心病和缺血性卒中，此时应用阿司匹林主要是为了预防和延缓AS的发生，而不是针对血栓相关事件的防治。然而，由于阿司匹林二级预防中卓有成效的抗栓作用，致使人们对其一级预防获益机制产生了模糊的认识，甚至错误地认为阿司匹林仅有抗栓作用。正是基于上述理论上的认识不足，才导致出现阿司匹林使用严重不足的临床实践现状。我国有关一级预防用药调查结果表明，对于有适应证的人群，阿司匹林一级预防的覆盖率仅为14%左右。实际上，多个一级预防的大规模临床试验证据反复证明，阿司匹林与安慰剂比较，能显著减少冠心病和卒中的发生。鉴于此，有必要详细阐述阿司匹林抗栓外的心血管保护作用机制，以期为心血管病一级预防的临床实践中正确使用阿司匹林提供必要的理论依据。

一、阿司匹林抗栓外的心血管保护作用机制

1.抗炎和稳定斑块作用：炎症是具有血管系统的生物体对损伤因子所发生的防御性反应。可见，血管壁是炎症反应的主要场所，没有血管则无炎症可谈。AS的本质是血管性病变，由多种致AS因子，包括高血压、高血脂、高血糖和吸烟等首先损伤血管内皮细胞并使其细胞因子和炎性因子表达上调，进而诱导血管平滑肌细胞迁移、增殖并合成与分泌细胞因子和炎性因子，同时这些细胞因子和炎性因子趋化炎性细胞向血管壁聚集并分泌更多的细胞因子和炎性因子导致血管壁发生慢性炎症反应，其结果是AS病变的形成与发展。众所周知，阿司匹林是有效的环氧化酶（COX）抑制剂，既能抑制血小板上的COX1而发挥抗血小板作用，又能抑制血管壁内皮细胞上COX2的活性而显著减少其介导的前列腺素的合成与分泌，并因此而显著抑制炎症反应。

AS病变最严重的临床后果为急性冠状动脉综合征，即由于斑块不稳定及破裂引起血小板黏附、激活并形成白血栓，进而激活凝血系统形成大的红血栓堵塞血管腔而出现急性心肌损伤和坏死的临床表现。从发病机制上分析，斑块不稳定和破裂发生于前，而血栓形成继发于后。若能有效地稳定斑块，则将大大地减少急性冠状动脉综合征的发生。新近研究表明，血小板即为一种炎症细胞，通过释放细胞因子与炎性因子诱导单核细胞/巨噬细胞、粒细胞分泌炎性因子并作用于血小板表面的炎性因子受体，导致血小板合成与分泌更多的细胞因子和炎性因子。现认为，血小板与炎性细胞分泌炎性介质间的恶性循环是不稳定斑块形成的重要机制。有多个研究证据表明，阿司匹林通过减少斑块内巨噬细胞和泡沫细胞的数量、增加巨噬细胞过氧化物酶体增殖物激活受体（PPARα/γ）表达抑制NF-κB使基质金属蛋白酶（MMPs）合成减少、增加基质金属蛋白酶抑制物（TIMP-1、-2）的表达抑制MMP-1、-2、-9的活性和诱导花生四烯酸代谢产物脂氧素表达并抑制T淋巴细胞合成与分泌IFNγ进而调节细胞增生与细胞凋亡、基质合成与基质降解间的平衡而稳定斑块。

2.抗氧化作用：众多证据显示.氧化应激反应直接参与AS的发生与发展，尤其与不稳定心绞痛、心肌梗死和心源性猝死的关系更为密切。以往研究表明，阿司匹林通过抑制COX2减少前列腺素的合成与作为羟自由基和超氧阴离子的清道夫而抗氧化应激反应。新近研究结果进一步显示，除上述抗氧化作用机制外，阿司匹林显著上调内皮细胞铁蛋白的表达，减少细胞内游离铁离子的含量，因此抑制游离铁离子加强的氧化应激反应过程。可见，阿司匹林通过几个不同的机制途径发挥抗氧化作用。

3.保护血管内皮细胞和抑制平滑肌细胞增生：内皮细胞损伤是AS发生的始动环节，而血管壁平滑肌细胞向内膜迁移并增殖则为AS的主要的病理过程。有效预防内皮细胞受损和抑制平滑肌细胞增殖则成为抗AS的有效手段。动物实验研究表明，阿司匹林抑制大鼠内皮细胞TNFα、细胞黏附因子-1（ICAM-1）表达和降低血浆丙二醛（MDA）浓度的同时，提高内皮一氧化氮（NO）的合成和恢复受损内皮对乙酰胆碱诱导的血管舒张反应。亦有更直接的证据表明，静脉注射阿司匹林1g/min可改善动脉粥样硬化病人冠状动脉的内皮功能。除改善内皮功能外，阿司匹林能显著抑制培养的人大隐静脉平滑肌细胞的增殖，若从培养基中去除阿司匹林则细胞恢复其原有的增殖能力。

二、阿司匹林抗肿瘤与心血管保护机制的联系

新近公布的研究结果显示，阿司匹林可以使直肠癌、结肠癌、乳腺癌、前列腺癌、食道癌、胃癌和胰腺癌等的发病率和病死率分别下降25%～50%不等。其可能的机制为抑制COX2活性、抑制NF-κB和调整DNA错配，尤以抑制和调整COX2活性最为重要。与其他非甾体消炎药不同，阿司匹林在抑制COX2活性从而减少前列腺素合成的同时，还能激活该酶的另一功能，合成脂氧素。业已证明脂氧素是强有力的炎症反应刹车信号（brakingsignal）和细胞增殖抑制因子。不难发现，肿瘤与AS疾病存在多个层面的密切关联，如发病年龄有重叠、致病的环境和遗传因素重叠，发病的分子机制类似和某些治疗措施可共适等。

鉴于上述结果，阿司匹林的抗肿瘤作用对于其心血管病一级预防获益与出血风险权重的天平，无疑在获益的一边又添了一枚砝码。一级预防过程中阿司匹林既抗AS又抗肿瘤，可谓有“一石二鸟”之用。

三、明确机制，循证实践

综上所述，阿司匹林二级预防，尤其对于急性冠状动脉综合征和急性缺血性卒中后心脑血管事件的预防机制主要源于其抗栓作用，当然并不能除外其抗炎、稳定斑块和调节细胞行为等抗栓外的作用。一级预防的获益机制则可能主要源于阿司匹林的抗栓外作用，阿司匹林减少一级预防人群冠心病和卒中发病率的结果便是上述机制使然的有力证据。