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质子泵抑制剂的代谢
目前认为各种 PPls 之间的区别主要表现在药物代谢与药物相互作用两个方面。奥美拉唑(>80%)、埃索美拉唑(>50%)、兰索拉唑(>50%)以及右兰索拉唑(>50%)主要经细胞色素 P450(CYP)2C19 代谢,其次为经 CYP3A4、CYP1A2 代谢;泮托拉唑虽主要经 CYP2C19 代谢,但对其亲和力较小;雷贝拉唑常报告主要为所谓“非酶”代谢,此处“非酶”不是不需要酶,而是非细胞色素 P450 之简称,实际上它主要是经烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADP)代谢,其次为经 CYP3A4、CYP2C19 代谢。由此可知,受 CYP2C19 影响最大的 PPIs 是奥美拉唑。
值得关注的是,PPIs 不仅是 CYP2C19 的底物,同时也是它的抑制剂(由其代谢产物所致)。对 CYP2C19 的抑制能力由大到小依次为奥美拉唑、埃索美拉唑、兰索拉唑、右兰索拉唑,最弱者为雷贝拉唑、泮托拉唑。因此,奥美拉唑、埃索美拉唑、兰索拉唑以及右兰索拉唑与 CYP2C19 的相互作用较多,受 CYP2C19 基因多态性的影响也较大,而雷贝拉唑、泮托拉唑则与 CYP2C19 相互作用较少,受其基因多态性影响也较小。可见在以上 6 个 PPIs 中,奥美拉唑在代谢与药物相互作用方面影响最为突出,如与氯吡格雷合用可使心血管事件的发生风险增加。美国 FDA 公布的资料表明,奥美拉唑可减少 45% 的氯吡格雷活性代谢物产生,从而降低其抗血小板作用 47%,此相互作用发生在两药同时并用或用药间隔<12h。
由于 PPIs 是前体药物,其 60%~70% 的活化出现在餐后,即质子泵最活跃之时,只有约 5% 出现在空腹时,故 PPIs 的最佳服药时间是餐前即服。只有奥美拉唑例外,应在餐前 1h 服用,因食物可减少奥美拉唑吸收达 33%~50%。