青霉素过敏病人的抗菌药选择

一、概说：
1、青霉素类抗生素包括天然青霉素，口服青霉素，耐酶青霉素，广谱青霉素，抗绿脓杆菌青霉素和耐G－菌β-内酰胺酶青霉素六大类。它们的共同特点是杀菌力强，毒性小，但过敏反应是青霉素类的主要不良反应。
2、青霉素的过敏反应，包括过敏性休克、血清病、皮疹、接触性皮炎等，反应程度从轻度皮疹到过敏休克死亡有很大差别。过敏反应的发生率从0.7～10%。大多为皮疹反应，过敏休克发生率为0.004～0.04%。
3、青霉素G本身是一个低分子量化合物，只有在与高分子蛋白质结合时才会引起免疫反应。青霉素分子必须首先代谢降解或水解，使β-内酰胺环打开，打开的环就能与组织蛋白质形成青霉噻唑抗原决定簇。青霉素的其他代谢产物也可形成抗原决定簇。它们都可引起过敏反应。
4、青霉素过敏休克的防治：
（1）注意询问过敏史。
（2）皮试：用500μ/ml青霉素皮试液皮内注射0.05ml，20分钟后观察反应。
（3）注射青霉素后必须观察30分钟。
（4）口服青霉素制剂也要皮试。
（5）应在有抢救过敏性休克的条件下才 能注射青霉素。
5、头孢类抗生素与青霉素类抗生素有相似的β-内酰胺环，因此两者存在着交叉过敏反应。凡有青霉素过敏史的病人忌用头孢菌素，但如过去仅有过敏皮疹反应而病情又确需要时可用头孢菌素作皮试，皮试浓度为300μg/ml，皮试阴性者可在临床监护下慎用。关于此点，浙江省药品不良反应监测中心有文件规定：
（1）详尽询问药物过敏史
（2）凡青霉素或其他药皮试阳性或高敏体质者，在拟用头孢前，均须皮试。
（3）凡青霉素过敏性症状明显者，不可作 头孢皮试。
（4）头孢皮试须用拟投药进行。
（5）皮试液浓度30μg/0.1ml。
（6）新鲜配制，4～10℃贮存，24h有效。
（7）不可用青霉素皮试替代头孢皮试。
二、青霉素过敏病人可以选用的抗菌药
1、绿脓杆菌感染：（1）多肽类；（2）氨基苷类；（3）氟喹诺酮；（4）碳青霉烯类；（5）单环β内酰胺类。
2、葡萄球菌等革兰阳性菌感染：克林霉素、万古霉素、奎奴普汀/达福普汀（quinupristin/ dalfopristin, Syneid)或吗啉噁酮（linezolid）。
3、MRSA（耐甲氧西林金黄色葡萄球菌）或MSSA（甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌）感染：也可用米诺环素或吗啉噁酮治疗。
4、社区获得性呼吸道感染：大环内酯类、多西环素或氟喹诺酮（如左氧氟沙星、加替沙星 gatifloxacin）。
5、泌尿道或上呼吸道感染：甲氧苄啶。
6、肠球菌感染（主要为粪肠球菌）：氟喹诺酮或万古霉素＋庆大霉素、吗啉噁酮或一种大环内酯类抗生素（红霉素、克拉霉素或阿奇霉素）。
7、万古霉素耐药粪肠球菌感染：奎奴普汀/达福普汀、替考拉宁或吗啉噁酮。
8、氨曲南：对绿脓杆菌和需氧革兰阴性杆菌敏感或并用氨基苷类或氟喹诺酮。
9、培南类：如亚胺培南、美罗培南和爱他培南。本类抗生素抗菌谱广，对革兰阴性和阳性的厌氧菌和需氧菌，均有强大杀菌力。特别适用于临床上以脆弱拟杆菌为主的厌氧菌感染和临床上以粪肠球菌占优势的肠球菌感染。本类对MRSA、MSSA及绿脓杆菌均有高度活性。但爱他培南对绿脓杆菌的杀菌力较差。
10、奎奴普丁/达福普汀简介：本品是链阳菌素B和链阳菌素A以30 :70比率组合的制剂，可溶于水，适用于静脉注射给药。
（1）抗菌活性：本品对G＋球菌包括肺炎球菌、β-溶血和α-溶血链球菌、屎肠球菌（而不是粪肠球菌）和包括凝固酶阴性和阳性的葡萄球菌菌株均有效。对G－菌无效，但对摩拉卡他菌和奈瑟菌敏感。对非典型性肺炎、摩拉肺炎、军团菌病和衣原体肺炎有效。本品对链球菌和许多葡萄球菌呈杀菌作用，但对屎肠球菌呈抑菌作用。对链球菌包括青霉素敏感和耐药肺炎链球菌菌株，MICs是0.25～1μg/ml。对甲氧西林敏感和耐药的葡萄菌菌株以及金葡菌万古霉素中间体菌株，MIC<1μg/ml，对万古霉素敏感或耐药的屎肠球菌，MIC是1μg/ml左右，但对粪肠球菌的MIC≥8μg/ml。
（2）吸收、分布和排泄：本品仅用于1h以上的静脉输注。本品同盐水和肝素有配伍禁忌，应溶解在5%葡萄糖注射液中给药。健康志愿者稳态血清浓度奎奴普汀约3μg/ml，达福普汀约7μg/ml。当以7.5mg/kg，q 8h输注时，t1/2分别为0.85h和0.7h。分布容积分别为0.87l/kg和0.71l/kg。本品肝代谢主要以结合形式，80%剂量通过胆排泄而消除，其余大部分活性物经肾消除。对肾功能不全病人，不须进行剂量调整。腹透或血透不改变本品药动学。当肝功能欠佳时，活性物和代谢物的AUC奎奴普汀和达福普汀分别增加180%和50%，此时病人不须调整剂量。除非病人不能耐受药物，否则只须将q 8h改为q 12h，即行。
（3）治疗用途：FDA批准本品可用于治疗万古霉素耐药的屎肠球菌感染、甲氧西林敏感金葡菌或酿脓葡萄球菌所致的皮肤和皮肤结构的复杂感染以及耐甲氧西林金葡菌所致的院内肺炎和其他感染。
在非随机临床开放研究中，本品对万古霉素耐药屎肠球菌感染的治愈率为70%。本品应保留在耐多药G＋菌严重感染如耐万古霉素屎肠球菌感染时才使用。
（4）不良反应：最常见的副作用同输液有关。如注射部位疼痛、静脉炎和关节痛、肌痛等。使用中心静脉导管可减少静脉炎发生。
关节痛和肌痛可能同病人肝功能不全有关，也可能与代谢物积累有关，可减少输注频率为q 12h。
值得注意的是本品是细胞色素P450酶3A4(CYP3A4)的抑制剂，因此凡由CYP3A4 代谢的药物如特非那定(terfenadine)、阿司咪唑(astemizole)、茚地那韦(indinavir)、奈韦拉平(nevirapine)、咪达唑仑(midazolam)、硝苯地平(nifedipine)和其他钙拮抗剂和环孢素(cyclosporine)等。当与本品同时给药时，可增加该药的作用，而产生毒性。须特别注意对治疗窗较窄和能造成QTc延长的药物进行监测（如某些抗组胺药）。
11、吗啉噁酮：linezolid
本品是一种噁唑烷酮类合成抗菌药。
（1）抗菌作用：本品对G+菌包括葡萄球菌、链球菌、肠球菌、G+厌氧球菌和G+杆菌如棒状杆菌属和单核细胞增多性利斯特菌有效。本品对大多数G－需氧或厌氧菌很少有效。对肠球菌和葡萄球菌呈抑菌作用，但对链球菌呈杀菌作用。本品对屎肠球菌、粪肠球菌、酿脓链球菌、肺炎链球菌和草绿色链球菌的MICs ≤2 μg/ml。对金葡菌和凝固酶阴性葡萄球菌菌株的MICs≤4μg/ml。本品对分枝结核杆菌中等敏感，MICs为2μg/ml，因为本品作用机制独特，它对耐多药菌株包括青霉素耐药的肺炎球菌、耐甲氧西林和耐万古霉素中间体的葡萄球菌菌株和耐万古霉素肠球菌菌株都有效。
（2）吸收、分布和排泄：本品口服，能很好被吸收。食物不影响其吸收。本品生物利用度可达100%，口服与静注的生物利用度相同。成人服本品单剂量600mg后，1～2h可达峰浓度12～14μg/ml。每12h一次给药的稳态血浓达20μg/ml，t1/2约4～6h。蛋白结合率31%，可广泛分布在灌注良好的组织中，分布容积0.6～0.7l/kg。
本品非酶氧化代谢为氨基乙氧乙酸和羟乙基甘氨酸，约80%剂量在尿中排泄，30%为活性原形化合物，50%为二种主要代谢物。10%剂量以代谢物在粪中排泄。肾功能不全病人，其母体化合物的血清浓度和t1/2没有可观的变化。但其代谢物可积累，t1/2增加约50～100%，临床意义未知。此时并不推荐剂量调整。本品和其代谢物可被透析消除，血透后药物应再给予。腹膜透析资料不详。
（3）治疗作用：FDA批准吗啉噁酮可用于耐万古霉素屎肠球菌感染、甲氧西林敏感和耐药金葡菌院内感染肺炎、青霉素敏感的肺炎球菌所致社区获得性肺炎和链球菌及甲氧西林敏感或耐药金葡菌所致的皮肤和皮肤结构复杂性感染。在非比较研究中，用本品600mg bid，其临床和微生物学治愈率可达85～90%。但用本品200mg bid治疗由万古霉素耐药屎肠球菌
所引起的各种感染（软组织、尿道感染和菌血症）疗效较差，其临床治愈率约75%，微生物学治愈率仅59%，因此肠球菌感染的治疗剂量应是600mg bid，而不是200mg，仅在治疗非复杂性皮肤和皮肤结构感染时可用400mg bid。
在随机比较研究中，对甲氧西林敏感或耐药金葡菌所致院内肺炎，用本品治疗同用万古霉素治疗的治愈率（60%）相同。
对金葡菌引起的皮肤和皮肤结构感染的疗效也同苯唑西林或万古霉素相似。本品已治疗过相当少数由金葡菌引起的菌血症，但本品对甲氧西林耐药菌株的有效性，与万古霉素相当。由于本品对葡萄球菌和肠球菌是抑菌性的，因此本品不应用于可疑心内膜炎的治疗。
本品应保留作为对耐多药菌株所致感染的最后一着的抗生素。当其他抗菌药可选用时，应不用本品，如社区获得性肺炎，虽然属本品适应证，也不应立即使用。不分青红皂白地使用或过度使用将催发耐药菌株产生而最后丧失这一有价值的新抗生素。
（4）不良反应：目前关于本品毒性和副作用的资料有限。本品似能很好耐受，副作用一般较少。可有胃肠道不适、头痛、皮疹。血小板减少或血小板计数显著减少的发生率为2.4%，往往与治疗时间长有关。对有出血危险、预先血小板减少或固有的或获得性血小板功能疾患者（包括可能由共同给药所致）或疗程超过2周的病人应进行监测。
本品是一种弱的非专一性的单胺氧化酶抑制剂。当同时接受肾上腺素能或色胺能药物或每日食用酪胺>100mg者，可能使药物作用增加。此外，本品无其他临床上重要的药物相互作用。本品既不是细胞色素P450底物，也不是抑制剂。
12、替考拉宁 Teicoplanin
（1）来源和化学：本品是由游动放线菌属 Actinoplanes teichomyetius所产生的一种糖肽类抗生素。本品实际上是由六种密切相关化合物组成的混合物。其一在氧上有一末端氢；另外5个化合物在每一癸酸基上有一R取代基[n-8甲基, 9甲基, (Z)-4-]或8-甲基癸酸。
本品还未被FDA批准在美国使用，但在欧洲已上市。本品化学结构、作用机制、抗菌谱和消除途径（主要由肾消除）都与万古霉素相似。
（2）吸收、分布和排泄：本品与万古霉素的主要区别在于本品可安全地用于肌肉注射给药。本品可用血浆蛋白高度结合（90～95%），有一个相当长的血清消除半衰期（正常肾功能患者的t1/2高达100h）。成人剂量6～30mg/kg/日，高剂量保留用于严重葡萄球菌感染。由于本品半衰期长，大多数感染可用一日一次剂量。
同万古霉素同样，在肾功能不全患者，本品剂量须调整。对功能性肾病患者，可一周一次剂量，但需进行血清药物浓度监测，以决定治疗范围是否得到维持（如本品谷浓度为15～20μg/ml）。
（3）治疗应用：本品可用于广泛感染，包括由甲氧西林耐药或敏感的葡萄球菌、链球菌和肠球菌所致骨髓炎和心内膜炎。本品有效性与万古霉素相仿，但本品低剂量时治疗严重感染，如心内膜炎时，遭到失败。本品治疗甲氧西林敏感金葡菌所致菌血症和心内膜炎时的有效性不及抗葡萄球菌青霉素，其治愈率为60～70%而青霉素治愈率为85～90%。但本品对金葡菌的疗效，可能在加入氨基苷后得到改善，如对正常肾功能病人，合用庆大霉素1mg/kg q 8h，可能有协同作用。
链球菌株对替考拉宁也同样敏感。一天一次疗程对链霉球骨髓炎或心内膜炎十分有效。本品也是对肠球菌最有效的抗生素之一，对严重的肠球菌感染有限的经验表明，本品很有效，虽然本品呈抑菌作用。在治疗肠球菌心内膜炎时，本品应合用庆大霉素以达到杀菌作用。
（4）不良反应：主要不良反应为皮疹，特别在较大剂量时。也有报道，可有超敏反应，药物热和中性白细胞降低。罕见出现耳毒性