克林霉素的不良反应和防治措施

克林霉素的不良反应和防治措施
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克林霉素（clindamycin）为林可霉素的衍生物，自1970年在我国上市以来，已有20多年的历史，在应用中最常见的不良反应应有胃肠道反应，过敏反应，注射局部刺激和肝功能异常，最严重的是伪膜性肠炎（PMC）最近报道国产磷酸克林霉素不良反应发生率为9.4%，在恶性肿瘤放疗后继发肺部厌氧菌感染患者中的不良反应发生率为22％。预防和减少克林霉素不良反应的发生已成为临床治疗中的一个重要问题。

一、  克林霉素的不良反应

1．胃肠道反应

胃肠道反应是克林霉素最常见，发生率最高的反应，口服和肌注均可发生。表现为恶心、呕吐、厌食、腹胀、腹泻、腹痛的症状，伪膜性肠炎是最严重的并发症。腹泻的发生率因诊断不同差异较大，约2％～20％，常出现于用药后的4～9天，可能与药物直接刺激和肠道正常菌群紊乱有关。单纯性腹泻与PMC出现与否并不相关，前者通常短暂，及时停药一般可自愈。现已证实PMC为难辨梭状芽孢杆菌（clostridium difficile）产生的毒素所致，其发生率各地报道不一，为0.01%～10%，据流行病学调查，298例患者应用克林霉素后，3.4%的患者发生腹泻，无一例诊断为PMC，而另一报告表明，应用克林霉素的患者10％发生PMC，口服引起PMC的发生率比注射给药高3～4倍，而且老年及危重患者中常见。典型的病例往往在给药后4～6天出现发热，腹痛，腹泻，大便成黏液浓血样。大便涂片可见红细胞和多形核白细胞，直肠镜检可见结肠黏膜有白到黄色浊斑，有时伴有明显得溃疡，与特发性溃疡性结肠炎的表现相似，伪膜多由多形核白细胞、纤维素及脱落的上皮细胞组成；而单纯性腹泻其镜检仅见轻度水肿而无感染征象，活检也未见异常。另外，PMC并发症与剂量无关，通常不超过1周，如诊断拖延，往往造成病情严重。

2．过敏反应

    口服、肌注或外用克林霉素均可引起皮疹、寻麻疹、瘙痒，高敏性反应（血管神经性水肿，过敏，见于对青霉素过敏者）。国外有两份早期资料（25年前）表明，应用克林霉素有25％的患者发生皮疹。但最近芝加哥Mazur等在一个三级服务中心用有关医学资料进行克林霉素过敏性调查发现：从1995年4月到1997年4月有3896例克林霉素注射者只有14例（0.47%）发生不良反应，而后来又发现其中7例是由于其他药物的相互作用引起。因此得出结论：克林霉素的过敏反应发生率比25年前报道的数字少得多，发生率<1％。这可能是该药制剂质量改进的原因，也可能是医生对该药熟悉应用的结果。近年来国内有关于克林霉素过敏反应的报道仍有不少。武汉有一患者静脉注射克林霉素磷酸酯后，烦躁不安，咽喉部发痒、发紧、憋气、呼吸困难、全身起猩红样红斑。广州儿童医院发现两例过敏者，一患儿静脉注射克林霉素后出现烦躁不安，呼吸急促，心跳加快，四肢冰冷，双上肢轻微颤动。给予相应措施后，症状缓解。另一患儿因上呼吸道感染静脉滴注5天左右，突然高热寒战，面色苍白，四肢紫绀，哭闹不停，停止输液并给予抗过敏治疗后，恢复正常。据有关专家统计，克林霉素治疗痤疮时，3.33%用药后有轻度瘙痒及干燥感；13.33％有灼痛伴脱屑；6.67%有轻度红斑。上述不良反应皆出现于用药初期，症状轻微，2～3天后即迅速消失，继续用药不再复现。比较国内外的报道，可见其过敏反应发生率的数字差别较大，这可能与给药方式、患者所患疾病及严重程度、调查者。的信息来源不同有关。

3．肝功能异常

    有些患者在应用克林霉素后会出现血清转氨酶升高及黄疸，但无肝病毒指标。多数为一过性，停药后即可消失。早期资料描述为“可能有肝损害”。近期资料表明，转氨酶升高主要与肌内注射时损伤局部肌肉，同时与克林霉素磷酸酯及其代谢产物干扰转氨酶测定时的比色结果有关，并非肝细胞损伤所致，但克林霉素主要在肝中代谢，因此严重肝功能不全时应慎用，以免因代谢过慢血药浓度过高而诱发不良反应。

4．局部反应

    见于注射给药。肌肉注射后，在注射部位偶可出现轻微疼痛。长期静脉滴注可能会引起血栓性静脉炎。

5．皮肤－黏膜症状

    该症状较为少见，患者偶可出现多形性红斑，Stevens-Johnson或Lyell综合征。

6．其他不良反应

  （1）血液系统：口服或肌注均可引起中性粒细胞、白细胞减少、血小板缺乏性紫瘢，一般较轻微。停药后即可恢复正常。

  （2）神经系统：具有神经－肌肉阻断作用。心血管系统：大剂量静脉滴注可引起血压下降，心电图变化等心血管系统异常，宜稀释后缓滴。呼吸系统：与氨基糖苷类药物合用，可出现呼吸抑制。

二、  克林霉素不良反应的防治

1．严格掌握适应症和禁忌症，防止滥用

    该药一般用于青霉素或头孢菌素类无效的患者。对于普通感染一般不作为首选治疗药物。美国Mader等把克林霉素列为治疗骨髓灰质炎的药物之一。但只有在菌落成功分离，敏感性确定以后，才可代替首选药物。

2．询问过敏史，避免过敏反应的发生

    上文所述广州儿童医院的两例过敏患者，皆有青霉素过敏史。芝加哥Mazur等发现的一例接受克林霉素治疗时出现严重水肿和皮疹的患者，对头孢菌素类过敏反应亦呈阳性。因此有青霉素或头孢菌素类过敏史的患者，应慎用克林霉素。两者是否有交叉过敏有待进一步研究。

3．联合用药，以提高疗效

    国外实验表明，治疗疟疾时，奎宁（quinine）/克林霉素(clidamycin)联合用药，效果好，耐受性好，30例患者中只有2例引起腹泻。用克林霉素治疗AIDS患者弓形虫脑炎的试验表明：乙胺嘧啶（pyrimethamine）与克林霉素（clidamycin）合用效果明显；而单独应用克林霉素时，失败率很高，且耐受性差。克林霉素联合氨曲南（aztreonam）、头孢噻肟（cefotaxime）等治疗腹腔感染，可克服传统的克林霉素（clindamycin）/氨基糖苷类（aminoglycocide）联合用药时的神经－肌肉阻断作用。Dodson等报道以克林霉素/氨曲南治疗盆腔感染，治疗率达97.6%，且无不良反应发生。

4．PMC与腹泻的处理

    立即停药。给予甲硝唑（metronidazole）0.75～1g·d-1,分3～4次服用，或加万古霉素（vancomycin）0.5～1 g·d-1,分4次口服，疗程约1周。也有人建议口服杆菌肽（bacitracin），其优点是胃肠道吸收少，无全身不良反应，此外，价格较低。另外，要补充体液和电解质，防止电解质失调。

5．过敏反应的处理

    立即停药。而后，对症处理：注射激素或抗组胺类抗过敏药，必要时吸氧。武汉报道的过敏患者，停药后肌注地塞米松（dexamethasone），氯苯那敏（chlopheniramine）后症状缓解。广州儿童医院的两名患者，发现过敏后立即停药并分别给予盐酸氯丙嗪(chlorpromanine)、安痛定（aminophenazone/phenazone/phenobarbital）肌注，患儿很快恢复正常。芝加哥一名患者，注射克林霉素后皮肤出现红斑、丘疹，在不处理的情况下病情不断加重，直至3.5d后注射氢化可的松（hydrocortisone）,才得到缓解。分析现有治疗可知，只要处理得当，克林霉素的过敏反应容易消除，目前虽然尚无克林霉素不良反应导致死亡的报道，但仍需警惕。

    克林霉素抗菌谱广，抗菌效力强，又不用做皮试，在临床获得越来越广泛的应用，与此同时，其不良反应日益受到人们的关注。如果能够合理用药，密切观察，及时抢救，这些不良反应是可以预测和减轻的。

我们医院用克林霉素也很滥，经常有克林霉素（clindamycin）与氨基糖苷类联用。

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为什么克林霉素磷酸酯注射液说明书的适应症写的那么简单：
革兰氏阳性菌和厌氧菌引起的各类感染

而2008药物临床信息参考 MCDEX上的适应症信息，写了那么大的篇幅。这些信息是从哪里来的呢：
" 用于革兰阳性菌和厌氧菌引起的下列感染：
1.呼吸系统感染，如急性支气管炎、慢性支气管炎急性发作、肺炎、肺脓肿、脓胸、厌氧菌性肺病、支气管扩张合并感染、化脓性中耳炎、鼻窦炎等。
2.泌尿系统感染，如急性尿道炎、急性肾盂肾炎、前列腺炎。
3.女性盆腔及生殖器感染，如子宫内膜炎、非淋球菌性输卵管及卵巢脓肿、盆腔蜂窝组织炎及妇科手术后感染等，常需与氨基糖苷类药联用。经阴道给药亦可用于治疗细菌性阴道病。
4.皮肤软组织感染，如寻常性痤疮、疖、痈、脓肿、蜂窝组织炎、创伤和手术后感染等。
5.骨、关节感染，如骨髓炎(是金黄色葡萄球菌性骨髓炎的首选治疗药物)、化脓性关节炎(对金黄色葡萄球菌性化脓性关节炎非常有效)。
6.腹腔内感染，如腹膜炎、腹腔内脓肿、胆道感染等。
7.其他，如心内膜炎、败血症、扁桃体炎和口腔感染等。"

为什么克林霉素磷酸酯注射液说明书的适应症写的那么简单：
革兰氏阳性菌和厌氧菌引起的各类感染

而2008药物临床信息参考 MCDEX上的适应症信息，写了那么大的篇幅。这些信息是从哪里来的呢：
" 用于革兰阳性菌和厌氧菌引起的下列感染：
1.呼吸系统感染，如急性支气管炎、慢性支气管炎急性发作、肺炎、肺脓肿、脓胸、厌氧菌性肺病、支气管扩张合并感染、化脓性中耳炎、鼻窦炎等。
2.泌尿系统感染，如急性尿道炎、急性肾盂肾炎、前列腺炎。
3.女性盆腔及生殖器感染，如子宫内膜炎、非淋球菌性输卵管及卵巢脓肿、盆腔蜂窝组织炎及妇科手术后感染等，常需与氨基糖苷类药联用。经阴道给药亦可用于治疗细菌性阴道病。
4.皮肤软组织感染，如寻常性痤疮、疖、痈、脓肿、蜂窝组织炎、创伤和手术后感染等。
5.骨、关节感染，如骨髓炎(是金黄色葡萄球菌性骨髓炎的首选治疗药物)、化脓性关节炎(对金黄色葡萄球菌性化脓性关节炎非常有效)。
6.腹腔内感染，如腹膜炎、腹腔内脓肿、胆道感染等。
7.其他，如心内膜炎、败血症、扁桃体炎和口腔感染等。"

对不起，多点了一次，发重了。
刚才说看到的说明书，似乎是很久以前的版本了，我刚找了一篇看了，适应症是这样写的：
【适应症】1.用于革兰阳性菌引起的下列各种感染性疾病：(1)扁桃体炎、化脓性中耳炎、鼻窦炎等。(2)急性支气管炎、慢性支气管炎急性发作、肺炎、肺脓肿和支气管扩张合并感染等。(3)皮肤和软组织感染：疖、痈、脓肿、蜂窝组织炎、创伤、烧伤和手术后感染等。(4)泌尿系统感染：急性尿道炎、急性肾盂肾炎、前列腺炎等。(5)其它：骨髓炎、败血症、腹膜炎和口腔感染等。2.用于厌氧菌引起的各种感染性疾病：(1)脓胸、肺脓肿、厌氧菌性肺炎。(2)皮肤和软组织感染、败血症。(3)腹内感染：腹膜炎、腹腔内脓肿。(4)女性盆腔及生殖器感染：子宫内膜炎、非淋球菌性输卵管及卵巢脓肿、盆腔蜂窝组织炎及妇科手术后感染等。

有点疑问了，克林霉素磷酸酯注射液与氨基糖苷类药联用，治疗女性盆腔及生殖器感染，如子宫内膜炎、非淋球菌性输卵管及卵巢脓肿、盆腔蜂窝组织炎及妇科手术后感染等，说明书并没有这样写，MCDEX是从哪里收载来的信息呢？
2楼的 hjt030567，请问您知道这个信息的来源吗？
我一直以为说明书是最权威的了。MCDEX据说出版前要经CDE审核，那么里面的每条数据应该都是有权威文献做支撑的。那么与氨基糖苷类药联用的信息出至哪里。
不好意思，我经验少，手头没啥资料，谢谢各位不吝赐教。

对不起，多点了一次，发重了。
刚才说看到的说明书，似乎是很久以前的版本了，我刚找了一篇看了，适应症是这样写的：
【适应症】1.用于革兰阳性菌引起的下列各种感染性疾病：(1)扁桃体炎、化脓性中耳炎、鼻窦炎等。(2)急性支气管炎、慢性支气管炎急性发作、肺炎、肺脓肿和支气管扩张合并感染等。(3)皮肤和软组织感染：疖、痈、脓肿、蜂窝组织炎、创伤、烧伤和手术后感染等。(4)泌尿系统感染：急性尿道炎、急性肾盂肾炎、前列腺炎等。(5)其它：骨髓炎、败血症、腹膜炎和口腔感染等。2.用于厌氧菌引起的各种感染性疾病：(1)脓胸、肺脓肿、厌氧菌性肺炎。(2)皮肤和软组织感染、败血症。(3)腹内感染：腹膜炎、腹腔内脓肿。(4)女性盆腔及生殖器感染：子宫内膜炎、非淋球菌性输卵管及卵巢脓肿、盆腔蜂窝组织炎及妇科手术后感染等。

坏了，又多发了一条，可能是我网络的缘故，请管理员删除了吧。

克林霉素的不良反应主要与给药途径有比较大的关系，静脉给药的不良反应发生率远远大于口服给药。此外静脉给药的药物浓度和给药速度也与不良反应的发生率有关，配制浓度大于6mg/ml不良反应发生率非常高，尤其以肾损害为主。滴注速度过快则可引起显著的胃肠道不良反应。
我院的做法是能口服不用静脉给药；静脉给药浓度必须小于6mg/ml，滴速不得大于40滴/分。