吡非尼酮对特发性肺纤维化IPF的治疗研究

IPF的治疗目标首先是阻止或延缓疾病的进展，以延长患者的生命；其次是提高生活质量，维持日常生活

IPF的临床病程差异非常大，而且难以预测。针对不同病史和症状的患者，应该采取个性化的IPF治疗方案。虽然目前全球还没有特别有效的IPF治疗方案，但有许多方案可以帮助患者控制病情、保持生活质量并维持日常活动。经典的治疗方法包括：处方药物治疗、辅助供氧、肺康复治疗、肺移植、纳入临床试验。

对一些特殊类型的IPF患者，使用药物能够稳定病情，长期服用能获更大益处。此外，对急性加重期或恶化期的患者，服用某些药物能有助于控制症状。药物可以单独使用也可以联合应用。

以下是用于治疗IPF的药物：

●吡非尼酮（艾思瑞）：吡非尼酮是全球唯一获批用于治疗IPF的药物，在欧盟多国、加拿大日本和中国均已上市。关于吡非尼酮用于其它类型肺纤维化的临床研究也正在世界范围内开展。

●糖皮质激素：糖皮质激素可以抑制免疫系统并具有抗炎作用。它模拟了肾上腺皮质醇的作用，长期治疗能引起肾上腺停止分泌皮质醇，在停药前应该缓慢减量，以恢复肾上腺的功能。糖皮质激素抑制免疫系统，有可能增加患者感染的次数并加重病情。由于糖皮质激素的副作用较多，所以应该监测长期或大剂量治疗患者的病情进展。(仅推荐用于IPF急性加重期)。

●环磷酰胺：环磷酰胺是一种抗癌药，通常单用或与糖皮质激素联用。常见给药方式为口服，每日一次，但在一些情况下，也可以静脉注射。

●硫唑嘌呤：硫唑嘌呤可以抑制免疫系统，常用于治疗自身免疫性疾病，如类风湿性关节炎（RA），也用于防止器官移植的排斥反应。(仅推荐用于IPF急性加重期)。

●N-乙酰半胱氨酸（NAC）：NAC是一种抗氧化剂，可以被口服。理论上，该药能够在一定程度上阻止纤维增生之前的氧化损伤。

应该注意的是，IPF患者都应该在医生的指导下采用合适的药物治疗方案。

除了药物治疗，IPF患者也可能采用以下非药物治疗方案

●氧疗：由于肺纤维化导致氧气供应不足，一些患者可能需要接受氧疗。该法有助于缓解呼吸困难，使患者可以进行更多活动。有的患者可能需要终生接受氧疗，也有的患者可能仅在睡眠和锻炼时需要接受氧疗。通过检测患者的血氧饱和度，医生可以确定患者是否需要接受氧疗。如果医生向您提供的治疗方案包括氧疗，请务必遵循医嘱。血液中适度的氧浓度有利于维持人体的正常功能。相反，血氧浓度过低可能引起一些健康问题。

●肺康复治疗：肺康复疗法包括健身训练、运动训练、呼吸训练，焦虑、压力和抑郁管理、营养咨询和教育等。肺康复疗法的目的在于恢复患者的肺功能，使其没有严重的呼吸紧迫感，该法已经成为慢性肺疾病的标准疗法。研究表明，它能够提高IPF患者的运动耐量和生活质量。

●肺移植：在国外许多大型移植中心，IPF已经成为肺移植的首要适应症。对条件符合且没有其它严重健康问题的患者来说，肺移植可以延长生命并改善生活质量。肺移植手术并非没有风险，术前患者应该与医生仔细沟通，权衡利弊。

急性加重期和并发症的治疗

急性加重期的IPF患者，常常预后极差。这些急性加重的患者常常需要接受大剂量糖皮质激素冲击治疗。IPF患者常常还伴发其它疾病，即并发症，包括肺动脉高压、胃食管反流（GERD）、肥胖、肺气肿和阻塞性睡眠呼吸暂停症。因此，您的治疗方案可能同时包括肺纤维化和合并症的治疗。

IPF诊治指南

IPF诊治指南是国际上IPF权威专家根据现有的证据对疾病的诊断和治疗达成的共识。

《2011年IPF循证诊治指南》中没有推荐的治疗药物，仅糖皮质激素“弱推荐”用于急性加重患者。指南建议从“弱不推荐”中选择治疗药物。而随后的两年IPF治疗药物的研究有了新的进展，指南也做出了相应更新。

2011年IPF指南-基于循证医学的治疗推荐（修订）

	强	弱
推荐	长期氧疗（静息状态下有低氧血症的患者）	糖皮质激素治疗急性加重的患者
	肺移植（合适的患者）	处理无症状胃食管返流
		肺康复训练
不推荐	单用糖皮质激素
	秋水仙碱	单用 N-乙酰半胱氨酸
	环孢素A
	糖皮质激素联合免疫抑制剂	吡非尼酮
	γ-干扰素
	波生坦
	依那西普
	糖皮质激素＋N-乙酰半胱氨酸＋硫唑嘌呤	肺动脉高压（IPF引起）
	抗凝药物	机械通气（IPF引起呼吸衰竭）

注：对充分知情同意、有强烈药物治疗意愿的IPF患者, 建议最好从弱不推荐使用药物中选择 。

《2013年德国IPF诊治指南》基于最近的临床研究，对“弱不推荐”中的吡非尼酮和抗凝药做了修改，吡非尼酮改为“弱推荐”，抗凝药改为“强不推荐”。基于PANTHER-试验的负面结果，对于确诊IPF的患者泼尼松加硫唑嘌呤加N-乙酰半胱氨酸的联合治疗也被改为“强不推荐”。

《2013年德国IPF诊治指南》治疗推荐建议

药物治疗：

	推荐级别	证据等级
吡非尼酮	弱推荐	中
激素+免疫抑制剂+n乙酰半胱氨酸	强不推荐	低
N乙酰半胱氨酸	弱不推荐	低
激素	强不推荐	非常低
激素+免疫抑制剂	强不推荐	低
秋水仙碱	强不推荐	非常低
环孢素	强不推荐	非常低
干扰素γ-1β	强不推荐	高
波生坦	强不推荐	高
依那西普	强不推荐	中
抗凝药	强不推荐	非常低
伊马替尼	强不推荐	中

非药物治疗：

	推荐级别	证据等级
合适的IPF患者肺移植	强推荐	低
静息低氧血症的IPF患者长期氧疗	强推荐	非常低
IPF患者机械通气	弱推荐	低
IPF患者肺康复治疗	弱推荐	低

并发症和伴发疾病的治疗：

	推荐级别	证据等级
IPF患者继续加重的糖皮质激素治疗	弱推荐	很低
IPF患者肺动脉高压的治疗	弱推荐	非常低
IPF患者无症状胃食管反流症的治疗	弱推荐	非常低

2013年6月英国NICE发布《诊断和管理疑似IPF》指南

●推荐吡非尼酮作为IPF患者（FVC%预计值在50％-80％）的治疗药物。

●不要单独或联合使用以下任何药物以改变IPF进展：安倍生坦、硫唑嘌呤、波生坦、复方新诺明、吗替麦考酚酯、泼尼松龙、西地那非、华法林。

●建议患者口服N-乙酰半胱氨酸（属于英国未注册获批药物）于IPF治疗，但不确定收益。

●如果患者有疾病进展的证据（在任何12个月期间用力肺活量预计值下降10％或以上），应该终止治疗。

新英格兰科学杂志相关文献：


"......在这项3期临床研究中，我们随机分配555位特发性肺纤维化患者口服吡非尼酮（每天2403 mg）或者安慰剂，持续52周。主要研究终点是52周时FVC的变化或者死亡。"......"第13周时，治疗效果明显，且效果在随后整个试验阶段中不断加强。主要研究终点的支持性分析也得出了相似的结果。"......"和安慰剂组相比，吡非尼酮组死亡或者出现疾病进展的相对风险下降43%（风险比0.57；95%CI，0.43-0.77；P<0.001）（图2D）。与安慰剂组相比，吡非尼酮组患者任何一种疾病进展的发生率都更低。包括死亡（3.6% vs.5.1%），FVC下降为预计值10%及以上（6.5% vs.17.7%），6分钟步行实验距离减少50米及以上（16.5% vs.19.5%）。"......"总之，我们发现和安慰剂相比，吡非尼酮可以延缓特发性肺纤维化患者的病情进展。且安全性好，副作用可耐受，死亡率更低。"

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