【转载】药代动力学导向的重症感染患者抗生素个体化与精准化治疗

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作者：黄英姿 邱海波

重症感染、感染性休克是ICU医生面临的临床难题，虽然经过积极治疗，病死率仍高达20%～30%[1]。
积极寻找感染灶、充分引流、积极液体复苏、监测乳酸等均是重要的抗感染治疗措施，在恰当的时机选择合适的抗生素是临床抗感染治疗的重要策略。

重症感染患者抗生素药代动力学指标临床达标率低。重症感染患者病情严重程度、个体差异、低蛋白血症、肝肾功能障碍及持续性肾脏替代治疗(CRRT)、体外膜氧合(ECMO)等器官支持手段均可能影响重症感染患者的药代动力学参数。

2010年比利时一项多中心研究发现，头孢他啶、头孢匹肟、哌拉西林–他唑巴坦、美罗培南血药浓度超过4倍MIC时间(fT > 4MIC)达标率分别为45%、34%、33%、57%，仅美罗培南达到理想的药代动力学目标[血药浓度超过4倍MIC时间超过40%(fT > 4MIC > 40%)][2]。

2014年DALI研究也发现，β内酰胺类药物药代动力学指标(血药浓度超过4倍MIC时间超过50%)达标率为78.9%，青霉素类抗生素药代学参数达标率最低[3]。

分析导致重症感染患者药代动力学参数达标率低的因素，恰当、精准使用抗生素是临床医生面临的难题和挑战。

一、多重因素影响抗生素在重症感染患者体内的分布

     1．重症感染患者表观分布容积明显增加，不能忽视。

    表观分布容积(Vd)是指药物在体内达到动态平衡时给药剂量与药物血浆浓度的比值，主要反映药物在体内分布广窄的程度。
    Vd越大说明药物在体内组织分布越广，在血液中浓度较低。研究显示，抗生素在重症患者体内的Vd均显著高于健康者[4,5,6]。


    2．低蛋白血症显著增加药物的Vd，降低血药浓度。

    重症患者低蛋白血症发生率高达40%以上[7]。一般情况下，药物以一定的比率与血浆蛋白结合，在血浆中常同时存在结合型与游离型药物，游离型药物具有药物活性。
    临床上根据抗生素与白蛋白结合比例，将药物分成高蛋白结合率(>70%)、中蛋白结合率(30%～70%)和低蛋白结合率(<30%)药物。低蛋白血症患者常常伴有毛细血管通透性增加、组织水肿，使得Vd显著增加，血药浓度降低。


    3．病情严重程度、组织水肿及毛细血管通透性均可能影响药物Vd。

    影响重症感染患者药物Vd因素很多。Marik[8]早年的研究也发现重症感染患儿的急性生理与慢性健康评分Ⅱ(APACHEⅡ)与Vd呈正相关，提示病情越严重，药物Vd越大。
    严重感染、感染性休克患者由于毛细血管通透性增加、组织水肿，Vd增加[9]。


    4．重症感染患者使用亲水性药物时Vd显著增加。

    亲水性药物(如β–内酰胺类、氨基糖苷类、糖肽类)在血浆中浓度高，Vd小(0.1～0.3 L/kg)，主要经肾脏排泄，重症患者毛细血管通透性增加、组织水肿时Vd显著增加，此时药物清除的快慢与Vd增加的程度和患者肾脏功能有关。
    疏水性药物(如大环内酯类药物、氟喹诺酮类药物)在组织中浓度较高，Vd大(> 0.3 L/kg)，主要经肝脏等肾外器官代谢，患者病情加重时Vd有变化，但变化不十分显著[4,5]。


    5．Vd增加，抗生素给药剂量需调整。

    Vd增加明显影响药物在体内的分布，负荷剂量和维持剂量均需要考虑是否要调整。

    (1)负荷量：Vd与目标血药浓度乘积等于药物负荷量。因此Vd是决定抗生素负荷剂量的主要因素，Vd增加越显著药物负荷量需要越大。


    (2)维持量：假定其他条件不变，随着Vd增加，给药后血液中药物峰浓度下降，AUC减小，同时由于Vd增加，血药浓度相应下降，机体对药物清除代谢延缓，T1/2延长，血药浓度–时间曲线变成"矮胖"型，fT > MIC可能不变、甚至增加。
     因此，假定其他条件不变仅Vd增加时，浓度依赖性抗生素需要增加每次给药剂量，时间依赖性抗生素的维持剂量不需要增加。

     
    二、血浆白蛋白水平、肝肾功能状态及CRRT等支持治疗手段均影响抗生素清除。

     患者血浆白蛋白水平、肝肾功能、CRRT的模式和剂量及ECMO器官支持手段均可能改变药物清除率。


    1．低蛋白血症时，高蛋白结合率抗生素清除增加显著。

    低蛋白血症时，血浆中未与蛋白结合的游离型药物增多，容易被机体清除。抗生素蛋白结合率越高，低蛋白血症对该药物药代动力学参数的影响就越大。
    如达托霉素的蛋白结合率高达92%，重症患者低蛋白血症时游离型的达托霉素浓度明显增高，且随着血白蛋白水平的降低，CRRT对达托霉素的清除率也显著增加[10]。
    因此，低蛋白血症时高蛋白结合率抗生素需要增加给药剂量[11]。


    2．肝肾功能障碍影响药物代谢和清除。

    重症患者器官功能障碍十分常见，肾脏或肝脏功能障碍会显著影响抗生素的代谢和清除。主要经肾排泄的药物，肾功能障碍时药物的清除明显减少。
    研究观察到肌酐清除率越低的患者，美罗培南的40%fT > MIC达标率越高[12]。经肝脏代谢的药物，肝功能障碍时，药物的清除下降，需要减少药物剂量或慎用。


    3．肾功能亢进加速药物代谢，导致血药浓度低。

    重症患者肾功能亢进常常被忽略。调查研究发现，ICU内约有20%～30%的重症患者存在肾功能亢进(肌酐清除率>130 ml/min)，
    感染、创伤、胰腺炎、烧伤和大外科手术等诱因导致全身炎症反应，大量炎性细胞活化、炎症因子释放，使得血管通透性增加，心输出量增加，肾血流肾灌注增多，
    GFR显著增加，另外感染、创伤时大量液体输注及血管活性药物使用，均使GFR明显增加。有研究发现，APACHEⅡ较低、序贯性器官功能衰竭评分(SOFA)≤4分、高心输出量的年轻男性患者容易出现肾功能亢进[13,14]。
   如专家推荐，肾功能正常患者多重耐药不动杆菌感染时可选用舒巴坦制剂4～6 g/d[15]，在肾功能亢进或正常肾功能联合CRRT治疗的患者可能还不能达到目标血药浓度。


    肾功能亢进患者血药浓度–时间曲线的特点表现在药物达到峰浓度后迅速下降，虽然峰浓度变化不大，但血药浓度–时间曲线明显"变窄"，AUC显著减小，
    时间依赖性抗生素药代动力学参数fT > MIC达标率降低[16]，但对浓度依赖性抗生素药代动力学参数达标率影响不大。主要经过肾脏代谢的时间依赖性药物在肾功能亢进时需要增加给药剂量。


    4．CRRT、ECMO等器官支持手段影响药物的清除。

    随着医疗技术不断进步，CRRT、ECMO等器官功能支持手段广泛应用于重症患者的抢救。药物清除包括肾脏清除(ClR)、肾外器官清除(ClNR)和体外清除(ClEc)的总和，
    药物清除是否受CRRT、ECMO等体外清除的影响与体外清除占总体清除率的比例、药物自身特性(如药物分子量、药物Vd、蛋白结合力、药物所带电荷和筛过系数)、CRRT模式、治疗剂量等有关。


    CRRT的模式、剂量和滤过膜膜材、膜面积、通透性、吸附能力均会影响药物清除，影响药代动力学。一般来讲，膜面积越大，通透性越好，药物筛过系数越大、CRRT治疗剂量越大，清除药物越快[17]。


    ECMO通过吸附和增加Vd等因素影响药物代谢[18,19]。ECMO对脂溶性药物吸附能力强。研究显示，伏立康唑难溶于水，脂溶性高、易被ECMO循环回路吸附[20]。
    而水溶性药物卡泊芬净则不易被ECMO回路吸附清除[21]。此外，ECMO的循环回路增大了循环容积，相当于药代动力学增加了另外一室，使得Vd增加，导致血药浓度下降。
    但是目前ECMO对药物药代动力学的研究规模较小，个体差异大，影响因素也比较多，还需进一步深入研究。


    5．药物清除率增加时应调整时间依赖性抗生素的给药间隔或给药剂量。

    假设Vd不变，药物清除增加时，峰浓度变化不大，血药浓度–时间曲线变成"瘦高"型，曲线变窄，AUC减小，fT > MIC达标率下降。
    故药物清除率增加对浓度依赖性抗生素药代动力学影响不大，但会显著降低时间依赖性药物的fT>MIC达标率，应缩短时间依赖性抗生素的给药间隔或增加单次给药剂量。


    三、给药方法影响抗生素药代动力学参数达标率

     通常为了达到目标药代动力学，浓度依赖性抗生素将每日所需总剂量，一次性给药，以期达到最大的峰浓度和相对低的谷浓度；
     而时间依赖性抗生素则是将每日所需总剂量分次给药，使得fT > MIC尽可能高于40%～60%。
     近年来有学者提出，时间依赖性药物持续静脉给药可使血药浓度持续维持在较高水平，增加fT > MIC，但持续静脉输注可能使药物达峰时间延长、峰浓度降低，尤其在MIC较高时，甚至有可能血药浓度始终低于MIC。
     因此有学者提出两步法给药，即药物总剂量的一半在短时间内迅速输注，以期达到较高的峰浓度，剩余的一半药物则在数小时内持续输注，以维持有效的血药浓度。动物实验发现，相同剂量的美罗培南，
     随机分成两步法输注组和持续静脉给药组，两步法输注组峰浓度增加，达峰时间缩短，fT>MIC(MIC＝2 mg/L)显著高于对照组[8]。

    四、重症感染患者抗生素剂量个体化调整的临床策略

     1．并非所有患者使用抗生素均需要调整剂量或给药方法。

    临床给药策略是否需要调整取决于患者和药物两方面的特性。
    (1)患者方面：普通患者、一般感染患者、未合并低蛋白血症及肝肾功能障碍或亢进、未使用CRRT、ECMO等器官支持手段者无需调整临床给药策略，只有重症感染、低蛋白血症、合并肝肾功能障碍或接受CRRT、ECMO治疗者需要考虑。
    (2)药物方面：取决于药物的代谢途径、蛋白结合率和亲水性等特性，如肾功能障碍时，经肾脏代谢的药物需要调整剂量；
    当肾功能亢进或联合CRRT时，主要经肾脏代谢的药物需要调整临床给药策略；高蛋白结合率药物在患者低蛋白血症时需要增加给药剂量；
    当使得药物Vd明显增加的因素存在时，亲水性药物需要增加剂量，对疏水性药物的影响不大。


    2．监测血药浓度获得药代动力学参数，调整给药剂量。

    对于上述某些"特殊"患者和药物，血药浓度监测是抗生素剂量调整的基础和前提，通过血药浓度监测，计算Vd、fT > MIC、AUC，根据药代动力学目标进行调整，以期达到个体化临床给药策略。
    但是临床上血药浓度监测在很多情况下无法常规开展，故需要根据患者情况进行推断和估算，以期得到个体化的给药方案。


    3．初步粗略估计总体清除率调整药物剂量。

    临床上可以用CRRT治疗剂量加患者残余肾功能(患者的肌酐清除率)来粗略估计药物总体清除率，主要用于经肾脏代谢的药物。
    再通过查阅相关资料(文献、药品说明书等)来初步决定给药剂量，理论上残余肾功能和CRRT治疗剂量均不影响药物的负荷量。


    4．根据药代动力学目标和药代动力学特点计算给药剂量。

    首先计算负荷量，确定药物的目标血药浓度，目标血药浓度与Vd乘积即为药物的负荷量；
    其次计算维持量/给药间隔。先计算总体清除率[总体清除率＝肾脏清除率(肌酐清除率)＋CRRT清除率(CRRT治疗剂量)]，若为时间依赖性抗生素则计算清除率(清除率＝目标血药浓度×总体清除率)，得到清除率后即可算出24 h需要给药的总剂量；
    若为浓度依赖性抗生素，则计算清除半衰期(清除半衰期＝0.693×总体清除率/Vd)，可以算出每次给药的给药间隔。


    综上所述，重症感染患者由于个体差异大，影响抗生素药代动力学因素很多，须密切关注药物是否达到药代动力学目标。
    血药浓度监测是药物调整的基础，目前无法全面开展。
    面对某些"特殊"患者和药物时，关注影响药物分布和代谢的因素，调整给药剂量和给药间隔，尽可能达到或接近抗生素药代动力学目标，实现精准化–个体化治疗。

参考文献（略）

总结的真好：面对某些"特殊"患者和药物时，关注影响药物分布和代谢的因素，调整给药剂量和给药间隔，尽可能达到或接近抗生素药代动力学目标，实现精准化–个体化治疗。

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