阿片类药物相关性便秘的研究进展

阿片类药物相关性便秘的研究进展
来源：中国疼痛医学杂志
作者：王稳，孙莉，北京协和医学院•中国医学科学院肿瘤医院麻醉科

国际疼痛学会将超过3个月的疼痛定义为慢性疼痛，其大致可分为慢性非癌性疼痛和慢性癌性疼痛。阿片类药物是治疗慢性疼痛的主要药物，而阿片类药物导致的胃肠道功能障碍（opioid induced bowel dysfunction,OIBD）是该类药物常见的不良反应，其中以阿片类药物相关性便秘（opioid-induced constipation,OIC）最为常见，发生率约为35%～70%。

OIC可明显降低患者的生活质量、影响患者治疗的依从性、降低患者对阿片药物治疗的满意度。传统治疗OIC的方法是药物联合非药物治疗，包括使用泻药、增加膳食纤维和液体摄入量、适当增加运动量等，但该方法并不能完全缓解OIC。近年来研制出许多治疗便秘和OIC的新药，如氯通道激动剂鲁比前列酮、羟考酮/纳洛酮缓释剂以及外周作用的μ阿片受体拮抗剂。为了帮助临床医生进一步认识OIC及其治疗的重要性和新方法，本文就近年来阿片类药物相关性便秘的研究情况做一综述，以期为OIC患者优化治疗方法提供一定的依据。

1.OIC的定义及发病原因

OIC是阿片类药物最常见的不良反应，但目前临床上缺乏OIC通用的定义。最近发表的一篇系统回顾认为阿片类药物相关性便秘是指患者使用阿片类药物治疗后排便习惯发生改变，其特点有：①自主排便次数减少；②排便费力并进行性加重；③排便不尽感；④硬便。阿片类药物导致的胃肠道功能障碍（opioid induced bowel dysfunction,OIBD）是阿片类药物常见的不良反应，包括一系列的症状，如烧心、厌食、消化不良、胃食管反流、吞咽困难、恶心、呕吐、腹胀、腹痛、便秘等，而最常见的是阿片类药物相关性便秘。

阿片受体广泛分布于中枢和周围神经系统，阿片类药物激活中枢阿片受体可产生镇痛作用，但同时通过改变自主神经抑制胃肠推进运动。肠神经系统支配胃肠道的一系列生理功能，包括调节其运动、感觉和分泌功能。肠神经系统分布着大量的μ阿片受体，通过减少肠道张力和收缩力影响着胃肠道大部分的功能。

阿片类药物可引起胃肠道环肌非推进性收缩从而增加胃肠道内液体的吸收，同时减少胃肠道纵肌的推进性收缩又增加了干、硬便形成的可能性。直肠扩张伴随着肛门括约肌张力的增加和肛门松弛反射的抑制，最终导致排便困难。由于胃肠道受到中枢神经系统及肠神经系统的双重支配，故中枢及外周阿片受体的激活均可影响胃肠道功能。

2.OIC对患者的影响和危险因素

尽管阿片类药物具有满意的镇痛效果，但其不良反应OIC可明显降低患者的生活质量、影响治疗的依从性、降低患者对阿片药物治疗的满意度。研究表明便秘对患者的影响有时超过疼痛本身，更有甚者因无法忍受OIC而停止使用阿片类药物，从而放弃治疗。此外，便秘可造成巨大的经济负担，阿片类药物治疗癌症患者中，有便秘症状患者的费用明显高于那些没有便秘症状的患者。

OIC在服用阿片类药物初期即可出现且持续存在于阿片药物治疗的全程，患者不会随着治疗时间的延长而对OIC产生耐受，OIC可进行性加重导致顽固便秘甚至肠梗阻。有研究表明阿片类药物治疗的持续时间是OIC发生最主要的危险因素。此外，性别、年龄也是OIC发生的危险因素，女性、老年患者OIC的发生率较高。不同的阿片类药物OIC的发生率也不同。有研究表明，吗啡是引起OIC最常见的阿片类药物，而芬太尼透皮贴剂引起便秘风险较小，其便秘的发生率低于吗啡。

欧洲姑息治疗学会（European Association for Palliative Care,EAPC）推荐吗啡、羟考酮作为首选的阿片类药物，而对于严重便秘的患者，可选用芬太尼作为替代治疗。此外，阿片类药物的用量、治疗OIC的方法、各研究之间的差异也可能影响OIC的发生率。

3.OIC的常用的评估量表

目前临床上用于评估OIC的量表有很多，以致不同医院、不用科室甚至不同医生对于OIC的诊断和评估存在差别，不利于有效的预防治疗OIC。Gaertner等人在最新发表的一篇系统分析中推荐以下几个量表用于评估OIC：

（1）肠功能指数（bowel function index,BFI）是评价过去一周患者排便情况的量表，旨在评估慢性疼痛患者OIC的程度，包括患者的排便费力程度、排便不尽感以及排便总体满意度三大指标，每项积分范围0～100，分数越大OIC越严重。

（2）布里斯托大便分类法（bristol stool form scale,BSFS）可以判断食物经过大肠所需的时间。该方法将人类的大便分为七型：第一型：一颗颗硬球（很难通过）；第二型：香肠状，但表面凹凸；第三型：香肠状，但表面有裂痕；第四型：像香肠或蛇一样，且表面很光滑；第五型：断边光滑的柔软块状（容易通过）；第六型：粗边蓬松块，糊状大便；第七型：水状，无固体块（完全液体）。其中第一型和第二型表示有便秘。

（3）便秘患者生活质量量表（patient assessment of constipation-qualify of life,PAC-QOL）是反映过去两周内便秘对患者日常生活影响的量表，分为生理、社会心理、患者担忧和满意度四个分量表共有28项。前三个分量表是用来评估患者不满意指数，总分从0到96不等（较低的分数对应更高的生活质量）；最后一项满意度包括四项，总分从0到16不等，根据最终评分分为不满意（0～4）、较满意（5～8）、满意（9～12）和非常满意（13～16）。以下两个量表是在国外有关评价量表的基础上中文翻译后验证的版本，适用于国内评价便秘和OIC的症状和程度。

中文版便秘患者症状自评量表（patient assessment of constipation symptoms,PAC-SYM）通过调查患者近两周的便秘症状，评价便秘的严重程度。该量表包含3个维度（腹部症状、直肠症状和大便症状）、12个条目。采用Likert5级评分法，将“无此症状”、“轻微”、“中等程度”、“严重”、“非常严重”分别赋予0～4分，各维度得分为该维度所有条目的平均分，总分为所有条目的平均分，得分越高表示便秘症状越重。中文版肠功能指数（Bowel Function Index,BFI）量表适用于评价患者近1周内因服用阿片类药物继发的便秘症状严重程度及其影响，包括排便难易程度、排便不尽感、便秘的总体评价3个指标。每个指标均采用0～100评分制，总分为3个条目的平均分，分数越高，便秘越严重。

4.OIC的预防

疼痛本身已降低患者的生活质量，故最大程度的预防和治疗OIC对这类患者尤为重要。由于便秘的诊断和治疗成本较高，故预防便秘可以大幅度降低医疗成本。美国国立综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network,NCCN）公布的成人癌痛临床实践指南强调了便秘预防的重要性，并强调预防措施应与阿片类药物治疗同时开始。目前常见的预防措施包括预防性用药（刺激性泻药、大便软化剂等）和改变生活习惯（如增加液体摄入、增加膳食纤维、适当参加锻炼等）。尽管如此，尚缺乏有力证据支持这些改变可以预防或缓解OIC。

5.OIC的治疗

由于小于常用镇痛剂量的阿片类药物即可引起便秘症状，故通过减少阿片类药物剂量的方法治疗或缓解OIC效果并不好。传统的治疗OIC的方案有非药物治疗、阿片类药物转换和泻药等。新兴的治疗OIC的方案包括促分泌药、羟考酮/纳洛酮缓释剂、外周μ阿片受体拮抗剂等。

（1）传统治疗OIC的方法

①非药物治疗：典型的非药物治疗的方法是改变生活方式，如增加膳食纤维、液体摄入量和适当活动等。

②阿片类药物转换：阿片类药物镇痛剂量因人而异，同样的其引起便秘的剂量也因人而异。阿片类药物转化是指更换为其他等效剂量的阿片类药物，缓解OIC的同时维持良好的镇痛效果。由于阿片类药物的效价范围很广，转换时应注意等效剂量的原则以防止剂量过量或不足的情况。尽管临床上常常使用该方法，但目前缺乏前瞻性、随机性的临床试验支持阿片类药物转换。

③泻药：欧洲姑息治疗学会推荐泻药是预防OIC的首选方法，也是治疗OIC最常用的药物。传统泻药包括容积性泻药、刺激性泻药、渗透性泻药和大便软化剂，根据作用强度分为缓泻剂（番泻叶、麻仁丸等）和强效泻药（乳果糖、硫酸镁等），其常见的作用机制是改变胃肠道渗透环境、刺激胃肠运动以及物理润滑等。当患者出现OIC时，可增加泻药的剂量，选择强效泻药，必要時予以灌肠。阿片类药物对胃肠道作用的特点是抑制小肠运动，由于泻药并不直接作用于引起OIC的机制，尚有多数患者对传统泻药治疗反应欠佳。此外，传统泻药有过度使用的风险，许多患者可出现对一种甚至多种泻药产生耐受，并可引起脱水、腹胀和皮炎等不良反应，最终致使他们放弃治疗。

（2）新兴治疗OIC的方法

①氯离子通道激动剂：近年来，人们尝试用治疗慢性特发性便秘有效的药物鲁比前列酮来治疗OIC。鲁比前列酮是脂肪酸代谢产物，可激活氯离子通道，增加肠道内液体的分泌从而软化粪便、减少其在肠道停留时间，能有效治疗慢性非癌性疼痛患者OIC且患者耐受性良好。2013年被FDA批准用于治疗成人非癌性疼痛患者的OIC。

②选择性5-HT4受体激动剂：普卡必利通过激活肠道5-HT4受体来增强促肠动力活性，目前主要用于治疗成年女性患者的慢性便秘症状，虽然该药尚未批准用于治疗OIC，但有二期研究表明该药可安全有效的改善OIC患者的肠道功能。

③羟考酮/纳洛酮缓释剂：该药是近年来治疗OIC的研究热点，其原理是纳洛酮是阿片受体拮抗剂，具有较低的全身系统生物利用度，口服给药可拮抗胃肠道阿片受体，故可用来预防或治疗OIC，而对羟考酮的中枢镇痛作用影响较小。大量研究结果表明该药可明显改善肠道功能，对OIC的治疗效果显著。而对于需要大剂量阿片类药物或快速滴定治疗的患者，阿片类药物剂量的增加可能会利于纳洛酮吸收，从而增加该药物的生物利用度，该药禁用于中、重度肝损伤患者。

④拮抗外周作用的μ阿片受体拮抗剂：由于OIC多数的是由存在于肠神经系统中大量的μ受体介导产生的，目前研究较多的拮抗外周作用的μ阿片受体拮抗剂（peripherally acting μ-opioid receptor antagonists，PAMORAs）包括甲基纳曲酮、阿维莫潘和naloxegol。甲基纳曲酮皮下注射可作为紧急缓解OIC症状的方法，但仅适用于恶性疾病晚期且患者口服传统泻药无效时。该药的不良反应主要是胃肠道症状，如腹部绞痛或胃肠气胀。

然而一些患者在使用甲基纳曲酮后出现胃肠道穿孔，提示基础胃肠道疾病以及同时服用的多种药物可是胃肠道穿孔的危险因素，目前该药禁用于肠梗阻、肿瘤浸润胃肠道、胃肠道炎症或缺血的患者。阿维莫潘是另一个治疗OIC效果较好的PAMORA，虽然已通过FDA批准，但由于该药心血管安全问题阻碍了其临床使用。

Naloxegol是口服的纳洛酮聚乙二醇衍生物，聚乙二醇可抑制纳洛酮的血脑屏障穿透能力，同时保留纳洛酮对μ阿片受体的亲和力，该药被FDA批准作为疼痛治疗的辅助用药，具有增加排便的效果。但就患者的接受程度以及提高生活质量方面来说，口服制剂naloxegol和阿维莫潘明显优于甲基纳曲酮。然而，这些外周作用的μ阿片受体拮抗剂需联合镇痛药物服用，患者的服药依从性可能偏低。

其他新研发的用于治疗OIC的PAMORAs包括甲基纳曲酮口服制剂、TD-1211、Naldemedine以及Bevenopran，尚处于试验阶段，临床效果和安全性尚有待进一步研究。鲁比前列酮、普卡必利以及传统的泻药并不针对OIC的发病机制，理想的治疗OIC的药物应该是既可以抑制外周阿片受体的作用同时又不影响阿片类药物的中枢效应，即拮抗外周胃肠道阿片受体的作用同时避免影响中枢阿片类药物镇痛作用。故羟考酮/纳洛酮缓释剂以及外周作用的μ阿片受体拮抗剂是今后OIC治疗的研究热点并可能成为治疗OIC理想的选择。

然而，虽然阿片类药物是引起慢性疼痛患者便秘的主要原因，但临床医师还需排除其他可能的原因如癌痛患者肿瘤本身因素、疼痛对情绪的影响、基础疾病、非阿片类药物（化疗药物、抗抑郁药）等。故除上述治疗方法外，还需治疗原发疾病、调整患者精神心理状态、正确使用非阿片类药物等。

6.结语

OIC是长期使用阿片类药物治疗疼痛的患者中最常见的不良反应，可严重影响患者的日常生活和工作效率。

目前，国内OIC的治疗主要包括生活方式的改变（如增加膳食纤维），阿片类药物转换、服用泻药、使用大便软化剂。尽管方法很多，仍有许多患者便秘的症状并没有改善，患者常常自行减药甚至停止服用阿片类药物以期改善便秘症状。近年来，国外新研制出多种用于治疗OIC的药物，有的已经通过了FDA的批准用于临床；另一些尚在进行临床试验，其安全性与有效性有待进一步研究证实。

来源：中国疼痛医学杂志2016年第22卷第5期

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