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翟晓波:掌握栓塞和出血之间的平衡,是对临床药师水平的考验

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  • 2019-4-22 13:31
  • 人命关药 发表于 2019-5-14 22:15:49 | 显示全部楼层 |阅读模式
    本帖最后由 人命关药 于 2019-5-14  22:16 编辑

    来源:头号药师空间


    引言:本期分享的案例中,患者因胆总管腺癌大网膜转移等疾病入院,Pauda评分为8分,深静脉血栓形成风险极高,应予低分子肝素抗血栓形成。但患者粪隐血++,加上肝功能损害,医师可能担心加重出血而未给予低分子肝素。要掌握栓塞和出血之间的平衡比较困难,是对临床药师水平的考验。遗憾的是医师在治疗中打破了这项平衡,这可能导致了患者先后发生了左下肢深静脉血栓、肾静脉血栓、肾功能衰竭、导管置入处明显渗血、上消化道大出血,最终使患者死亡。

    本期案例用药相关问题:1.患者粪隐血++提示可能有胃十二指肠溃疡,肠道出血也不除外,故应予大剂量质子泵抑制剂静脉推泵联合生长抑素控制胃肠道出血。2.在控制胃肠道出血的基础上予低分子肝素防止深静脉血栓形成,同时予机械预防。3.不应使用可能增加栓塞风险的甲地孕酮分散片。4.不应违反配伍禁忌将复方苦参注射液与5%葡萄糖250ml配伍,可产生大量不溶性微粒而增加栓塞风险。5. 予中长链脂肪乳静脉滴注可增加栓塞风险,应改用肠内营养。6. 因发生了肾静脉血栓等原因导致肾功能衰竭,加上血小板计数进行性下降,此时应及时将低分子肝素钠减量或停用。

    一、病史介绍
    患者50岁女性,胆总管中段腺癌 pTxNxM1(M:大网膜) Ⅳ期 PS2分等疾病于2010年6月28日入院。查如下指标:血红蛋白92.0g/L(110.0~150.0g/L)血小板计数250.0×109/L(100~300×109/L)白细胞计数11.10×109/L(4.0~10.0×109/L)中性粒细胞百分率84.3%(50~70%)肌酐44μmol/L(45~84μmol/L)γ-谷氨酰转肽酶204IU/L(3~66IU/L)碱性磷酸酶272IU/L(40~129IU/L)总胆红素20.1μmol/L(6.0~20.0μmol/L)直接胆红素13.8μmol/L(0.0~6.0μmol/L)提示轻度梗阻性黄疸,肝功能损伤,粪隐血++。查体腹膨隆明显,腹壁静脉曲张,双下肢凹陷性浮肿。


    二、临床经过


    6月28日--8月1日用药记录



    患者住院期间动态指标(点击查看大图)予呋塞米20mg每天2次口服(6月28日-7月15日)、螺内酯40mg每天2次口服(6月28日-7月15日),5%葡萄糖250ml+复方苦参20ml每天1次静脉滴注(6月30日-7月10日),奥美拉唑钠40mg+NS100mlqdiv(6月30日-7月31日),另外予吗啡缓释片止痛。7月1日,患者有血栓外痔,予回纳,并予迈之灵2粒每天2次口服(7月1日-7月31日)。患者寒战,体温38.9℃。7月2日,体温39.8℃。伴神萎乏力。白细胞计数12.62×109/L(4.0~10.0×109/L),血红蛋白102.0g/L(110.0~150.0g/L),血小板计数256.0×109/L(100~300×109/L),中性粒细胞百分率85.1%(50~70%)。予头孢他啶2g每天2次静脉滴注(7月2日-7月8日)。予甲地孕酮分散片1粒每天2次口服(7月2日-7月10日)。7月7日,患者尿量少,予呋塞米20mg每天1次静脉推注(7月7日-7月18日)20mg每天2次静脉推注(7月18日-8月1日)。7月8日,肌酐59μmol/L(45~84μmol/L)。白细胞计数21.08×109/L(4.0~10.0×109/L),血红蛋白89.0g/L(110.0~150.0g/L),血小板计数416.0×109/L(100~300×109/L),中性粒细胞百分率90.4%(50~70%)。血象增高明显,考虑感染控制不佳,改用左氧氟沙星0.2g每天2次静脉滴注(7月8日-7月9日)。7月9日,患者发热明显,体温38.5℃,血小板计数377.0×109/L(100~300×109/L)。改用头孢哌酮舒巴坦钠3g每天2次静脉滴注(7月9日-8月1日)、甲硝唑0.5g每天2次静脉滴注(7月9日-8月1日)。患者引流量明显减少,考虑留置导管易加重腹腔感染,予以拔除。7月10日,患者胃纳可,大便仍较秘结,停甲地孕酮分散片和复方苦参,改予参附益气扶正。7月11日18:00pm,患者左下肢肿胀明显,急查B超提示左下肢深静脉血栓形成。血管外科会诊,予低分子肝素钙0.4ml每天2次皮下注射(7月11日-7月15日)。7月12日,患者体温正常、血象正常,左下肢肿胀明显,双下肢凹陷性浮肿。血小板计数266.0×109/L(100~300×109/L)。7月14日,下腔静脉造影CT示左侧髂内外静脉栓子形成,管腔重度狭窄,腹腔、盆腔内大量积液,腹膜后及盆腔内多发淋巴结肿大,腹膜转移。 7月15日10:00am,肌酐47μmol/L(45~84μmol/L),γ-谷氨酰转肽酶676IU/L(3~66IU/L),碱性磷酸酶748IU/L(40~129IU/L),总胆红素34.2μmol/L(6.0~20.0μmol/L),直接胆红素28.0μmol/L(0.0~6.0μmol/L)。血小板计数447.0×109/L(100~300×109/L)。14:00pm,在ERCP下行胆总管支架重新更换术及鼻胆管引流术。术后予中长链脂肪乳250ml每天1次静脉滴注(7月15日-8月1日),换用低分子肝素钠5000IU每天2次皮下注射(7月15日-7月30日)。7月17日-18日,予吲哚美辛栓50mg每天1次纳肛止痛。7月20日,肌酐65μmol/L(45~84μmol/L),γ-谷氨酰转肽酶888IU/L(3~66IU/L),碱性磷酸酶664IU/L(40~129IU/L),总胆红素44.8μmol/L(6.0~20.0μmol/L),直接胆红素37.5μmol/L(0.0~6.0μmol/L),血红蛋白69.0g/L(110.0~150.0g/L),血小板计数266.0×109/L(100~300×109/L)。7月21日,患者夜间睡眠不佳,予艾司唑仑1mg每晚1次口服(7月21日-7月31日)。胃镜示十二指肠球部溃疡(A1)。7月27日,肌酐178μmol/L(45~84μmol/L),γ-谷氨酰转肽酶1441IU/L(3~66IU/L),碱性磷酸酶774IU/L(40~129IU/L),总胆红素117.0μmol/L(6.0~20.0μmol/L),直接胆红素95.0μmol/L(0.0~6.0μmol/L)。提示肝肾功能损伤进行性加重,梗阻性黄疸,低白蛋白血症。血红蛋白54.0g/L,血小板计数163.0×109/L,血小板计数值低于7月20日的39%,APTT测定值89.2秒(24.0~43.0秒), D-二聚体0.300mg/L(<0.3mg/L),凝血酶时间测定41.6秒(11.0~15.0秒)。患者贫血进行性加重,予人血白蛋白红细胞悬液支持治疗。7月29日,肌酐269μmol/L(45~84μmol/L),提示肾功能损伤进行性加重,肾静脉血栓所致肾衰不能除外。7月30日8:00am,患者右颈部深静脉穿刺Arrow导管置入处渗血明显,考虑凝血功能障碍所致,停低分子肝素钠,予凝血酶止血。18:50pm,渗血仍明显,心电监护示血压66/48mmHg,心率130次/分,呼吸31次/分,氧饱和度97%。继续予凝血酶止血。19:00pm,患者精神萎,胸闷气急,不能平卧,腹壁见多发瘀斑。20:00pm,患者解黑便数次,粪隐血+++,肌酐308μmol/L(45~84μmol/L)。7月31日,患者神萎,气促,心率120-130次/分,血压90/40mmHg,呼吸32次/分。8月1日00:20am,患者呼吸停止,心率逐渐下降为0次/分,血压为0mmHg,心电图示一直线,宣告临床死亡。



    三、病例用药分析

    7月11日发生左下肢深静脉血栓的主要原因有:根据Caprini评估表,患者深静脉血栓形成风险极高危:50岁(年龄41-60岁)1分+卧床>72小时2分+腹壁静脉曲张1分+予醋酸甲地孕酮分散片1分+胆总管中段腺癌(pTxNxM1)2分+下肢水肿1分+败血症1分=9分≥5分,属于极高危,按规定应予低分子肝素抗血栓形成[1]。根据Pauda评分,患者深静脉血栓形成风险也属于高危:胆总管中段腺癌(pTxNxM1)3分+卧床>72小时3分+予醋酸甲地孕酮分散片1分+败血症1分=8分≥4分,属于深静脉血栓形成风险高危,按规定应予低分子肝素抗血栓形成[1]。实际上未给予。使肾静脉血栓形成的风险大大增加。予甲地孕酮分散片1粒每天2次口服(7月2日-7月10日)。正常人血液中存在许多天然凝血抑制因子,其中最重要的是 ATⅢ,对凝血酶和因子Ⅹa抑制作用最强,因而其在抗血栓形成中起重要的保护作用。当血浆中ATⅢ浓度降至正常值的70%时,血栓形成的危险性增加。有研究表明,醋酸甲孕酮类避孕药在用药期间,能使ATⅢ活性和含量呈下降趋势[2]。已有口服醋酸甲羟孕酮致深静脉血栓的报道[3]。患者既往没有各种动脉疾病、静脉疾病等病史,在使用醋酸甲羟孕酮之前,查体双下肢一直无异常,7月2日因增加食欲的需要,开始口服醋酸甲羟孕酮,7月10日停用,7月11日出现了下肢深静脉血栓,因此在时间上有相关性。(注:甲地孕酮和醋酸甲羟孕酮虽不是同一种药,但属于同一类药,作用机理类似。都有改善胃口的功能,也都能增加栓塞风险,所以可做类比。)予5%葡萄糖250ml+复方苦参20ml每天1次静脉滴注(6月30日-7月10日)。复方苦参包含苦参和白土苓,辅料为聚山梨酯80、氢氧化钠、醋酸。其中聚山梨酯80为增溶剂,增加苦参和白土苓的溶解度,使之能制成注射液;氢氧化钠和醋酸调节pH,使注射液偏中性,增加苦参和白土苓溶解度并增加注射液的稳定性。复方苦参通常应用生理盐水稀释,而实际与葡萄糖配伍,5%葡萄糖pH较低,可能增加注射液的不稳定性,再加上复方苦参注射液超量使用(应该是12ml,实际为20ml),多种因素使输液中不溶性微粒的数量大大增加,并且体积增大。我院输液器滤过孔径通常在5μm以上,仅能滤过大的微粒。因此大量不溶性微粒通过静脉输液经血液循环进入肺部微循环,另有部分微粒可通过微循环中间微动脉直接进入肺静脉,再由左心房进入左心室,并由主动脉进入全身各组织,造成循环障碍,诱发静脉栓塞[4]。予呋塞米20mg每天1次静脉推注(7月7日-7月18日)20mg每天2次静脉推注(7月18日-8月1日)。可降低抗凝药物和抗纤溶药物的作用,主要是利尿后血容量下降,致血中凝血因子浓度升高,以及利尿使肝血液供应改善、肝脏合成凝血因子增多有关(见上海信谊药业有限公司药品说明书)。在发生了左下肢深静脉血栓后,虽经低分子肝素等抗凝治疗,但未得到改善,甚至有可能进一步发生了肾静脉血栓,成为诱发肾功能衰竭的因素之一(严重感染基本被控制因此引发肾衰的可能性小)。其主要原因有:Caprini评估为9分,有发生栓塞的极高风险。予中长链脂肪乳250ml每天1次静脉滴注(7月15日-8月1日),在静脉滴注时容易发生脂肪超载,在血管内形成泥状物,使血粘度增高,甚至损伤血管内皮,形成血栓[5],从而有可能加重深静脉栓塞。予呋塞米20mg每天1次静脉推注(7月7日-7月18日)20mg每天2次静脉推注(7月18日-8月1日)。可降低抗凝药物和抗纤溶药物的作用,主要是利尿后血容量下降,致血中凝血因子浓度升高,以及利尿使肝血液供应改善、肝脏合成凝血因子增多有关(见上海信谊药业有限公司药品说明书)。7月30日发生导管置入处明显渗血的主要原因是:予低分子肝素钠5000IU每天2次皮下注射(7月15日-7月30日),低分子肝素钠具有很高的抗凝血因子Xa活性,加上患者进展为急性肾功能衰竭,可能延缓低分子肝素钠的排泄,加强其抗凝活性。肾功能衰竭患者低分子肝素不宜使用(见杭州九源基因工程有限公司药品说明书)。予低分子肝素钠5000IU每天2次皮下注射(7月15日-7月30日)后,7月15日血小板计数447.0×109/L,7月20日降至266.0×109/L,7月27日进一步降至163.0×109/L,血小板计数值低于7月20日的39%,按药品说明书规定,应立即停用低分子肝素钠(见杭州九源基因工程有限公司药品说明书),而实际上直到7月30日才停用,使患者发生了比较严重的出血。患者肝功能损害进行性加重,可能使肝合成凝血因子减少[6]。患者血小板进行性下降除与低分子肝素可能有关外,予头孢哌酮舒巴坦钠3gbidiv(7月9日-8月1日)、甲硝唑0.5gbidiv (7月9日-8月1日)的可能性也不能除外。头孢哌酮舒巴坦钠血小板减少症发生率0.8%、低凝血酶原血症发生率3.8%(见辉瑞制药有限公司药品说明书)。甲硝唑可能引发血小板降低,规定血液系统疾病患者禁用(见石家庄四药有限公司药品说明书)。7月27日当血小板计数163.0×109/L、APTT测定值89.2秒、PT测定41.6秒时,应及时停用头孢哌酮舒巴坦钠和甲硝唑,改用碳青霉烯类,实际上未调整抗菌药。患者各项实验室指标尚不符合DIC诊断标准。7月30日20:00pm,患者解黑便数次,发生消化道大出血的原因:患者血小板显著降低,PT、APTT显著延长。7月21日胃镜示十二指肠球部溃疡(A1)。根据急性非静脉曲张性上消化道出血诊治指南,对出血高危患者,尽可能早期应用PPI,内镜检查前应用PPI可以改善出血病灶的内镜下表现,从而减少内镜下止血的需要。内镜治疗后,应用大剂量PPI可以降低高危患者再出血的发生率,并降低病死率。溃疡再出血高危患者在内镜止血后,推荐静脉应用大剂量埃索美拉唑(80mg静脉推注+8mg/h速度持续输注72h)可降低再出血率,而且大剂量静脉埃索美拉唑滴注及后续口服治疗具有良好的安全性,不增加不良事件[7]。对于低危患者,可予常规剂量PPI治疗,如埃索美拉唑40mg静脉输注,每天2次[7]。根据Rockall评分系统,患者低血压 2分+胆总管中段腺癌 pTxNxM1(M:大网膜)、肝肾功能衰竭3分+内镜诊断溃疡1分=6分[7]≥5分。属于高危,应予大剂量质子泵抑制剂。实际上仅常规予奥美拉唑钠40mg+NS100mlqdiv(6月30日-7月31日)。




    四、病例总结

    在此需要指出的是,Caprini评估≥5分、Pauda评分≥4分应予低分子肝素抗血栓形成;中长链脂肪乳有栓塞者禁用;复方苦参注射液每次12ml每天1次静脉滴注,通常用氯化钠注射液稀释;肾功能衰竭患者低分子肝素不宜使用;在低分子肝素钠使用过程中当血小板计数低于原值的30%-50%时应停药;根据急性非静脉曲张性上消化道出血诊治指南,对出血高危患者应予大剂量质子泵抑制剂。未遵守上述用药注意事项,可能与患者病情恶化有相关性。

    参考文献:
    1. 中华医学会呼吸病学分会肺栓塞与肺血管病学组、中国医师协会呼吸医师分会肺栓塞与肺血管病工作委员会、全国肺栓塞与肺血管病防治协作组. 肺血栓栓塞症诊治与预防指南[J]. 中华医学杂志,2018,98(14):1060~1087
    2. 孙丹利、陈爱君、卢风英等。两种长效避孕针对抗凝血酶Ⅲ活性和含量影响的研究[J]。现代应用药学,1996,13(2): 3~6
    3. 孙逊、邹恒琴。醋酸甲羟孕酮长效避孕药致深静脉血栓1例[J]。药物流行病学杂志,1999,8(1): 49
    4. 卢海儒、文友民主编. 中药注射剂的不良反应. 第一版[M].北京:中国医药科技出版社,71~72
    5. 陈主初主编,病理生理学,第一版[M]. 北京:人民卫生出版社,2001,328~329
    6. 叶任高、陆再英主编. 内科学. 第六版[M]. 北京:人民卫生出版社,2005,442~443
    7.《中华内科杂志》、《中华医学杂志》、《中华消化杂志》、《中华消化内镜杂志》、中华医学会消化内镜学分会. 急性非静脉曲张性上消化道出血诊治指南(2015年,南昌). 中华医学杂志,2016,96(4):254~259

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    cry
    还木有人打赏~

  • 7 小时前
  • panjing111 发表于 2019-5-15 10:27:50 | 显示全部楼层
    学习了
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  • 3 天前
  • 吴观送 发表于 2019-5-15 22:35:32 | 显示全部楼层
    溶栓,抗凝现在是热点啊!
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  • 12 小时前
  • 505707 发表于 7 天前 | 显示全部楼层
    我的专科王子
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  • 昨天 13:02
  • 昀沐 发表于 3 天前 | 显示全部楼层
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