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[用药知识] 丙泊酚输注综合征

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  • 2019-11-2 10:52
  • 欧咪噶 发表于 2019-8-14 15:09:14 | 显示全部楼层 |阅读模式
    丙泊酚输注综合征
      丙泊酚自从1977年使用以来,它已经广泛用于麻醉诱导和术中维持以及ICU的镇静。但最近大量文献报道输注丙泊酚可引起丙泊酚输注综合征(propofol infusion syndrome,PIS)。最早在儿童中发现PIS,越来越多的调查发现危重病人或成人长期大剂量使用丙泊酚也可发生PIS。PIS的主要临床特征是乳酸酸中毒、横纹肌溶解、心力衰竭、高钾血症、高脂血症及难治性心动过缓致心脏骤停。有关PIS的具体发生机制还未完全阐述,但研究发现他与线粒体呼吸链损伤有关,目前对PIS的治疗措施是心肺支持和血液过滤。
    【定义】根据所获得的资料对这种丙泊酚引起的严重反应进行分析,Bray提出了PIS的概念:在长时间大剂量输注丙泊酚的基础上,出现的用其他原因难以解释的心力衰竭、代谢性酸中毒、横纹肌溶解等一系列症状体征,同时可能伴有高钾血症和肾衰。
    【发现历史】1.PIS初见于小儿 最初发现于儿童重症监护病房(PICU)。1990年,丹麦报告了1例两岁喉炎的患儿,在持续输注泊酚4d之后(10mg.kg-1.h-1)死亡。1992年Parke等报道,5例患儿在持续输注丙泊酚后死亡。这些患儿年龄从4周到6岁,因呼吸道感染而需机械通气,丙泊酚的平均输注速率为7~10mg.kg-1.h-1,平均持续时间为66~115h。其临床症状均表现为:高脂血症、肝脏肿大、代谢性酸中毒、心动过缓以及进行性心力衰竭。尸检时发现1例心肌损伤。Barclay报道的另一病例为20个月的患儿,丙泊酚输注速率为5~10mg.kg-1.h-1,共持续了56h。除了上述症状外。还出现了两个重要的特点:⑴是肌肉受损的证据:CPK>100000 U/L,股四头肌活检发现有局灶性坏死以及线粒体变大,线粒体嵴变模糊的表现;⑵是该患儿在静脉血液透析后抢救成功。2.成人也可发生PIS 据报道,2例成人患者输注丙泊酚后出现了横纹肌溶解的症状。一例20岁的年轻女性车祸多处骨折,入院后用丙泊酚镇静(1.4~5.1mg.kg-1.h-1,88h),结果发生多脏器功能衰竭和骨骼肌溶解,最后死亡。另有病例报道,16岁少年闭合性颅脑损伤,麻醉和监护室中均使用丙泊酚镇静及控制颅内压,3天后出现酸中毒,横纹肌溶解及肾功能衰竭,心动过速及宽QRS波群但并没有高血钾,该病人在出现PIS后36h内死于难治性心律失常和休克。
    【发病机制】PIS的发生机制尚未明确,目前有代谢产物假说和呼吸链假说。1.代谢产物假说 根据典型病例分析,其中有一10个月大男性患儿,给予丙泊酚(平均输注速率10mg.kg-1.h-1共50 h)后出现了PIS的症状。实验室检查发现患儿有严重的乳酸酸中毒以及肝酶系统、肌肉受损的证据,患儿有肌红蛋白尿的表现。肌肉活检发现有大面积的坏死及新生肌纤维。肌肉匀浆检查发现患儿细胞色素C氧化酶的活性低,而皮肤的纤维母细胞活性则正常。说明患儿本身不存在呼吸链功能的异常。在他的血浆中探测到一种异常的物质,该物质被认为是丙泊酚的一种代谢产物,这种代谢产物可减弱肌肉组织中线粒体内细胞色素氧化酶的活性,从而引起乳酸酸中毒。2.呼吸链假说干扰线粒体的呼吸链。病理生理学检查显示PIS与线粒体代谢功能紊乱相关。大量研究结果表明PIS主要病理生理是损伤脂肪酸的氧化及抑制线粒体的氧化磷酸化,最后导致乳酸酸中毒和肌肉坏死。长时间输注丙泊酚可使丙二酰-肉毒碱水平升高,抑制线粒体转运蛋白-肉毒碱棕榈酰基转移酶,阻止长链酰肉毒碱酯进入肌肉组织,线粒体呼吸链受抑制,C5-酰肉碱升高,线粒体ATP生成减少,能量供需平衡失调,最终致心肌或外周肌肉坏死。典型病例是一18个月大的患儿,在持续输注丙泊酚(输注速率是6mg.kg-1.h-1)后,发生了严重代谢性酸中毒,血清乳酸浓度明显升高.肌肉活检揭示可能存在线粒体呼吸链酶活性的缺陷。该患儿在血液透析后获得康复。另一典型病例是一个2岁头部外伤的患儿,血液检查发现有肌肉损伤及脂肪酸氧化功能受损的迹象,进入线粒体的长链酰基肉碱酯类减少以及呼吸链中复合物Ⅱ缺乏。该患儿在血液透析后好转,9个月后随访未发现有脂肪氧化功能的任何异常。
    【临床表现】主要临床表现是乳酸酸中毒、横纹肌溶解、心力衰竭、高钾血症、高脂血症及难治性心动过缓致心脏骤停。主要症状出现率如下:(1)心肌损害(伴或不伴心律失常),约90%。心电图示ST弓背向上抬高(右胸导联)。(2)临床上出现肝肿大,约82%。(3)肝脂肪变(尸解或病理活检),100%。(4)代谢性酸中毒,约88%。(5)高脂血症,约9l%。(6)死亡,约85%。同时出现肌肉损害,包括横纹肌溶解、肌红蛋白尿以及肌酸磷酸激酶水平升高。肾功能不全。PIS与SCN5A基因突变有关。
    【辅助检查】1.血清乳酸 对长时间使用丙泊酚的患者严密监测血清乳酸,每日一次,一旦发现乳酸值大于2mmol/L,立即停用丙泊酚。2.肌酸激酶 开始丙泊酚输注24h内,检查患者血中肌红蛋白和肌酸激酶(CPK)的浓度。3.电解质 出现高血钾。4.血气分析 pH下降,代谢性酸中毒。5.尿乳酸 乳酸尿是丙泊酚输注综合征的早期症状,故一旦发现乳酸尿应该立即停止输注丙泊酚。6.肾功能检查 尿素氮、肌酐升高。7.心电图 应用之前常规检查心电图,【诊断】诊断包括先决条件和次要条件两项。1.先决条件 长时间大剂量输注丙泊酚为先决条件2.次要条件 ⑴突发的,或相对而言较为突然发生的、显著的心动过缓,对阿托品、肾上腺素等药物无效,且迅速进展为心脏停搏。⑵高脂血症。⑶临床上可见有肝脏肿大,或者尸检发现肝脏脂肪浸润。⑷代谢性酸中毒,且动脉血中至少有一次碱剩余(BE)绝对值>10。⑸存在累及肌肉的证据,如横纹肌溶解或肌红蛋白尿。诊断标准:(1)加(2)(3)、(4)或(5)中的任一条。
    【治疗】一旦发生PIS,首先停止丙泊酚的输注,心肺联合治疗维持血流动力学稳定,纠正酸中毒,通过血透或血液过滤增加丙泊酚及其代谢产物的排泄。1.一般治疗 一般治疗包括基础疾病治疗、吸氧及饮食疗法。⑴基础疾病治疗 继续积极治疗原发基础疾病,及早镇静镇痛药物。⑵氧疗 常用鼻导管吸氧法,必要时可采用面罩吸氧以及机械通气。⑶饮食治疗 摄入充足的碳水化合物。每日热量宜给5020J(1200cal)。饮食以流食或半流食为宜,食易消化的清淡食品,少食多餐,注意补充多种维生素。病情改善后,每日热量可逐渐增加至6276J(1500cal)。2.支持疗法 支持疗法包括纠正酸中毒、改善心功能、纠正水电解质平衡。可选用贝科能、可益能等营养心肌以及骨骼肌。必要时可装临时起搏器治疗心动过缓。3.血液净化 治疗丙泊酚输注综合征有确切疗效。通过血透清除丙泊酚及其代谢产物,纠正酸中毒,改善肾功能。
    【监测】一旦出现丙泊酚输注综合征,应立即收治ICU,重点监测以下几个项目。1.心电图监测 及时发现心率、心律变化,监测直到各项指标达到正常范围。2.酶学监测 包括心肌酶学、肌酸肌酶、乳酸脱氢酶等,每日一次。
    【预防】丙泊酚是临床起效迅速的镇静药物,但应注意其使用的安全性,最大限度的减少并发症。故临床上以预防为主。1.诱因 PIS诱因有低龄;严重中枢神经系统疾病;糖皮质激素或外源性儿茶酚胺摄入;碳水化合物摄入不足等。2.输注丙泊酚注意事项⑴丙泊酚的输注速率 Cornfield等总结了在142例危重患者输注的经验。丙泊酚的最大输注速率不大于4mg.kg-1.h-1,平均持续时间16.5h,最长为19d。他们发现所有的患儿均未发生PIS。只要严格控制输注速率,丙泊酚在PICU仍能安全有效的使用。⑵持续时间 避免长时间(>48 h)使用,时间>48~72 h必须在非常谨慎的情况下进行;开始丙泊酚输注24h内,检查患者血中肌红蛋白和肌酸激酶(CPK)的浓度,并需观察是否有给予正性肌力药的必要。如果大剂量输注需要维持3d以上,最好改用戊巴比妥等作用时间长的药物。⑶丙泊酚的浓度。⑷对个体而言,可能因某些先天性或获得性的代谢功能差异,导致丙泊酚异常代谢产物的产生或正常代谢产物的异常堆积而引起临床上的一些症状。
    【预后】该综合征发病率低,死亡率高,若不进行血液透析,该病的死亡率几乎是100%。但是否如某些学者提出的,给予充足的碳水化合物可以防止PIS则没有确定的结论。来自AstraZeneca公司的报道:2001年3月AstraZeneca进行了一项新的随机试验,包括327在ICU中镇静的儿童。其中113名儿童使用2%的丙泊酚,109名使用了1%的丙泊酚,105名没有使用丙泊酚镇静。丙泊酚的起始速率为5.5mg/kg/h。结果显示,使用2%丙泊酚组中有12例死亡(11%),使用1%丙泊酚组中有9例死亡(8%),未使用丙泊酚组中有4例死亡(4%)。美国食品与药物管理局以及英国的药物安全委员会均无法确定该试验中儿童死亡的原因,因此反对在ICU小儿患者中使用丙泊酚镇静。由此看来,确有足够的证据可证明PIS的存在。关于继续在患者,尤其是儿童中进行丙泊酚注射的试验已经受到了医学论理学的质疑,而且目前有多种其他静脉麻醉药物可供选择,PIS的发生是完全可以避免的。综上所述,近年来PIS的出现引起了越来越多临床医师的关注。尽管丙泊酚在PICU中被视为是一个安全有效的镇静药,但必须强调使用的安全性。现在基本达成的共识是:丙泊酚持续输注应避免长时间(>48h)和大剂量(>4mg.kg-1.h-1),以减少PIS的发生,在取得理想药效的同时,最大限度的降低药物的不良反应。关于PIS的发生机制,有待于进一步探讨。
    参考文献
    1.方军,姜慧芳,连燕虹.丙泊酚输注综合征的研究进展.中国高等医学教育,2009;(4):122-1232.林培容,黄宇光.长时间输注丙泊酚可能的风险—丙泊酚输注综合征.临床麻醉学杂志,2004;20(4):250-252.3.ZarovnayaEL,JobstBC,HarrisBT.Propofolassociatedfatalmyocardialfailureandrhabdomyolysisinanadultwithstatusepilepticus[J].Epilepsia,2007,48(5):1002-1006.4.BordesJ,MeaudreE,AsencioY,etal.Lacticacidosisassociatedwithpropofolduringgeneralanaesthesiaforneurosurgery[J].AnnFrAnesthReanim,2008,27(3):261-264.5.FodaleV,LaMonacaE.Propofolinfusionsyndrome:anoverviewofaperplexingdisease[J].DrugSaf,2008,31(4):293-303.6.CorbettSM,MontoyaID,MooreFA.Propofolrelatedinfusionsyndromeinintensivecarepatients[J].Pharmacotherapy,2008,28(2):250-258.7.PlotzFB,WaalkensHJ,VerkadeHJ,etal.Fatalsideeffectsofcontinuouspropofolinfusioninchildrenmayberelatedtomalignanthyperthermia[J].AnaesthesiaandIntensiveCare,1996,24:724.8.KamPC,CardoneD.Propofolinfusionsyndrome[J].Anaesthesia,2007,62(7):6902701.
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    cry
    还木有人打赏~

  • 昨天 08:42
  • sophy302 发表于 2019-8-15 15:46:20 | 显示全部楼层
    真的要引起重视了
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  • 昨天 17:03
  • 紫气东来3 发表于 2019-8-16 08:59:08 | 显示全部楼层
    我们丙泊酚多用于无痛流产,用量很大,还真没发现什么大问题
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  • 昨天 15:27
  • zgh1109 发表于 2019-8-16 10:16:00 | 显示全部楼层
    我们丙泊酚多用于麻醉,目前没有发现文章中出现的问题,今后会密切关注,谢谢!
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  • 14 分钟前
  • 泮泮 发表于 2019-8-16 15:35:39 | 显示全部楼层
    丙泊酚在麻醉用药中普遍,所以出现的问题几率增加,应该关注未知的ADR
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  • 14 分钟前
  • 泮泮 发表于 2019-8-16 15:36:05 | 显示全部楼层
    丙泊酚在麻醉用药中普遍,所以出现的问题几率增加,应该关注未知的ADR
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    梅兰松竹 发表于 2019-9-27 09:07:22 | 显示全部楼层
    阅读学习,要引起重视丙泊酚的使用及不良反应
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  • 半小时前
  • llssiiaa 发表于 2019-10-1 11:41:48 | 显示全部楼层
    谢谢分享,学习了
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  • 2019-6-24 11:47
  • 甜蓉蓉 发表于 2019-10-8 16:59:41 | 显示全部楼层
    我院主要用于无痛人流等,暂时没有。丙泊酚的使用及不良反应要引起重视
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    cxsyylyy 发表于 2019-10-30 09:56:47 | 显示全部楼层
    谢谢分享
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