高剂量甲氨蝶呤相关毒性的预防和管理

点击蓝字关注我们

高剂量甲氨蝶呤相关毒性的预防和管理

作者：Yujiao Sun, UNC Eshelman School of Pharmacy, P3

审核：Zhen Zhang, PharmD,BCPS, Henry Ford Hospital

翻译：李俊威，深圳市人民医院

图文编辑：林 琳，华侨大学医学院

原文链接：HIGH DOSE METHOTREXATE TOXICITY PREVENTION AND MANAGEMENT

作用机制

甲氨蝶呤（Methotrexate, MTX）是一种抗叶酸药物，通过竞争性抑制二氢叶酸还原酶(dihydrofolate reductase, DHFR)，消耗还原型四氢叶酸(tetrahydrofolate, THF)辅助因子，阻碍核苷酸合成，从而阻止DNA、RNA和蛋白质合成所必需的嘌呤和嘧啶的合成。此外，MTX能抑制胸腺嘧啶核苷酸合成酶(TS)，从而抑制胸腺嘧啶单磷酸(thymidine monophosphate, TMP)的合成和随后的DNA合成。MTX对细胞周期的S期具有特异性，因此增殖活跃的组织更易受其影响[1,2]。

MTX通过还原性叶酸载体(reduced folate carrier, RFC)进入细胞，并形成谷氨酸聚合体，这有助于延长MTX在细胞中的停留时间，并提高其与DHFR和TS的结合亲和力[1]。

肾毒性的发病机理

MTX的细胞毒性取决于药物浓度和暴露时间，高浓度的MTX可能在很短的时间内建立耐受，长期处于低浓度MTX的暴露可能会导致出现致命性毒性 [3]。

90%以上的MTX由肾脏清除。肾损伤会降低肾脏的药物清除能力，并导致MTX的毒性积聚，从而增加发生其他不良事件的风险，如粘膜炎、肝炎和皮炎 [2,3]。

MTX引起的肾毒性主要通过以下两种机制产生：

结晶性肾病：当MTX及其代谢物在肾小管内沉淀时发生。

直接的肾小管毒性：MTX诱导氧自由基的形成，进而损害肾小管细胞。

MTX输注期间或输注后不久血清肌酐突然升高，意味着出现肾功能不全，可导致血浆MTX浓度显著升高[2,3]。

预防MTX积累

水化：静脉输液可产生高尿流率，保护肾脏免受MTX毒性。目前，水化方案建议2.5~3.5L/m2 /24h液体，从MTX输注前12小时开始，并持续24至48小时 [2-4]。

碱化尿液：MTX及其代谢物在酸性pH水平下难溶。当尿pH从6.0增加到7.0时，MTX及其代谢物的溶解度增加了5到8倍 [2-4]。

在输注MTX时，应保持尿pH≥7.0，同时监测尿pH值。

对于成人患者，有些医疗机构用乙酰唑胺500 mg po bid碱化尿液，然后使用150 mEq的碳酸氢钠（溶于1L无菌注射用水中）连续输注。

用药监护

应在每一次高剂量MTX (≥500 mg/m2) 输注前后监测肾功能的关键指标，如血清肌酐、尿量、尿pH和尿素氮（blood urea nitrogen, BUN）。肌酐清除率降低的患者可能需要减少MTX剂量。

应密切监测血浆MTX药物浓度水平，及时发现MTX的清除延迟。根据治疗方案的不同，MTX血药浓度水平可在MTX开始输注后24h、36h、48h和72h测定。根据MTX血药浓度水平调整水化、碱化尿液和亚叶酸钙解救治疗等措施，直到MTX水平低于0.05至0.1μM。

对于大多数患者，在MTX开始输注后40小时开始进行第一次MTX血浆浓度水平测定，然后每天进行，直到MTX<0.05μM。

亚叶酸钙解救治疗

亚叶酸钙（亚叶酸）作为一种解救药物，通过恢复机体叶酸水平，不经过DHFR途径，直接提供四氢叶酸（THF），消耗在细胞中甲氨蝶呤。亚叶酸钙的输注，应在MTX输注24h后进行，避免MTX的抗肿瘤活性降低[1-4]。

亚叶酸钙的给药剂量应根据MTX的血药浓度和MTX给药时间进行调整 [4]。除非治疗方案另有规定，Bleyer列线图常被使用决定剂量。

MTX毒性的其他治疗方法

当常规的水化、碱化尿液和亚叶酸钙解救治疗无法确保患者避免MTX引起的肾毒性时，在继续进行亚叶酸钙解救的同时，可采用血液灌流和血液透析等体外措施，将MTX从体内清除。

葡聚糖酶是一种重组细菌羧肽酶。当患者出现MTX诱导的急性肾损伤（acute kidney injury, AKI）并发生MTX清除延迟时，可使用葡聚糖酶降低MTX血浆水平。

由于亚叶酸钙与MTX竞争RFC介导的细胞摄取进入细胞，因此当MTX血浆浓度很高时，亚叶酸钙解救治疗不太有效[2]。

静脉输注葡聚糖酶，在细胞外将MTX分解成两个主要由肝脏而不是肾脏消除的非活性代谢物而起作用。然而，葡聚糖酶对细胞内的MTX没有作用，所以在MTX被充分清除之前，亚叶酸钙解救治疗仍然是必需的[5]。

葡聚糖酶应在高浓度MTX输注开始后48~60h内使用，因为超过这个时间点，葡聚糖酶将无法阻止致命性毒性的发生[2]。

亚叶酸钙不应在给予葡聚糖酶之前或之后2小时内给药，因为亚叶酸钙也是葡聚糖酶的代谢底物。

药物相互作用

肾毒性药物会阻碍MTX清除。在MTX使用和清除期间，应避免使用质子泵抑制剂（proton pump inhibitors, PPI）、苯妥英钠、叶酸、非甾体类抗炎药（Nonsteroidal Antiinflammatory Drugs， NSAIDs）、氨基糖苷类抗生素、阿昔洛韦和青霉素等药物。应谨慎使用血管紧张素转化酶抑制剂(angiotensin converting enzyme inhibitor, ACEI)、血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（angiotensin receptor blocker, ARBs）、氟喹诺酮类药物。

参考文献：

[1] Singleton, S. (2017). Enzymes 5: Drugs Acting on Folate Metabolism. Lecture presented: Molecular Foundation of Drug Action at UNC Eshelman School of Pharmacy; September, 2017; Chapel HIll, NC.

[2] LaCasce, AS. Therapeutic use and toxicity of high-dose methotrexate. In: Post T, ed. UpToDate. Waltham, MA.: UpToDate; 2019. www.uptodate.com. Accessed June 1, 2019.

[3] Ahmed Y, Hasan Y. Prevention and Management of High Dose Methotrexate Toxicity. Journal of Cancer Science & Therapy. 2013;05(03). doi:10.4172/1948-5956.1000193.

[4] Widemann BC. Understanding and Managing Methotrexate Nephrotoxicity. The Oncologist. 2006;11(6):694-703. doi:10.1634/theoncologist.11-6-694.

[5] Ramsey LB, Balis FM, O'brien MM, et al. Consensus Guideline for Use of Glucarpidase in Patients with High-Dose Methotrexate Induced Acute Kidney Injury and Delayed Methotrexate Clearance. Oncologist. 2018;23(1):52-61.

转载声明：本文转载自中美临床药学桥。

学习了，谢谢分享

谢谢分享！