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[药物试验] 浅析趋化因子家族成员之CCL5与肿瘤的关系研究

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开心的小猫 发表于 2020-2-24 10:01:57 | 显示全部楼层 |阅读模式
趋化因子是一类在炎症反应中可诱导白细胞募集和激活的多肽蛋白,可介导多种免疫细胞进入肿瘤微环境,帮助T细胞进入肿瘤并影响肿瘤免疫和治疗效果。趋化因子 CCL5是趋化因子家族成员之一,主要定向趋化和激活 T 淋巴细胞和 NK 细胞,在肿瘤和炎性疾病中发挥重要作用,进行CCL5原核表达系统表达研究可以为研究该基因的生物学活性提供研究基础。

趋化因子是通过结合细胞膜表面不同类型的趋化因子受体而发挥作用的,一方面趋化因子定向募集白细胞在感染局部发挥抗感染作用,另一方面其诱导的局部炎症反应易造成局部的组织损伤。其在炎症、肝组织纤维化、肿瘤逃逸、血管生成等机体多种病理生理过程中发挥主导作用,部分趋化因子及其衍生物或抑制物具有潜在的临床应用前景。趋化因子(CCL5)是由正常T细胞分泌的典型的具有趋化活性的细胞因子,分子量8kD,属于CC型趋化因子的β家族成员之一,并调控T淋巴细胞的活性和分泌能力,其可以介导单核细胞、淋巴细胞等的趋化作用,并参与伤口的愈合过程。

CCL5 主要有 CCR1、CCR3、CCR4 和 CCR5 等相受体。CCL5具有介导免疫细胞定向趋化的作用,能增强肿瘤细胞浸润与转移的能力,肿瘤的浸润与转移是恶性肿瘤生物学行为中的主要特性,研究表明CCL5血清水平和胃癌、乳腺癌等恶性肿瘤分期及疾病进展相关,可能成为预测相关肿瘤预后的分子标志。

1、趋化因子CCL5原核表达研究

利用基因工程技术如原核表达系统来表达CCL5蛋白,可以为获得足够多的CCL5蛋白来进行下一步研究,如研究CCL5的基因功能和筛选CCL5抑制剂提供研究基础。

有研究者实现了克隆小鼠趋化因子CCL5基因并在原核表达系统中的表达,获得与His标签融合的重组趋化因子mCCL5蛋白,并测定其在体外的趋化活性[1]。研究者将趋化因子CCL5基因扩增并插入pET-28a原核表达载体,转化至Rosetta感受态细胞中,重组mCCL5蛋白以IPTG诱导表达,再以Ni-NTA纯化系统进行纯化.Transwell实验检测重组CCL5蛋白的趋化活性。结果显示pET-28a-mCCL5原核表达载体成功构建,mCCL5蛋白在细菌中大量表达并主要以包涵体的形式存在.表达产物以SDS-PAGE和免疫印迹鉴定,Transwell实验证实趋化因子能够显著促进巨噬细胞RAW264.7细胞的迁移.带有His标签重组鼠趋化因子CCL5的成功表达,为下一步CCL5抑制剂的筛选奠定基础。

2、趋化因子CCL5表达与肿瘤的关系

CCL5在血小板、巨噬细胞、肾小管上皮、滑膜成纤维细胞和一些特定肿瘤细胞均有表达。研究发现乳腺癌患者中CCI_5的表达与疾病进展直接相关,有研究者通过对2254个人乳腺癌标本的微阵列分析发现,在基底型和HER-2亚型的标本中CCL5和CCR5表达升高。该研究证实了CCL5/CCR5在基底型乳腺癌侵袭力中的作用,并且提示CCR5拮抗剂可作为辅助治疗手段降低该亚型患者肿瘤转移的风险。另外,在宫颈癌、卵巢癌、前列腺癌、胰腺癌、肺癌和黑色素瘤患者的组织和血清中CCL5的表达与疾病进展具有相关性。

使用基因工程技术来获得足够多的CCL5蛋白来研究其生物学活性,并进一步探讨CCL5导致疾病或者癌症形成的分子机制,有望为判断肿瘤预后提供一种新的分子生物学指标,同时还可为膀胱癌的靶向治疗提供特异性的靶点,有助于抗肿瘤药物的研发。

[1] 鼠CCL5蛋白的原核表达与纯化[J].

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