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伏立康唑致骨膜炎45例文献分析

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    2022-8-1 08:53
  • 弘药在线 发表于 2022-6-16 08:50:45 | 显示全部楼层 |阅读模式
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    原文阅读:
    作者 程军 (蚌埠市第三人民医院药学部,安徽 蚌埠 233000)
    [摘要]
    目的:分析伏立康唑致骨膜炎(voriconazole-inducedperiostitis,VIP)的发生规律及特点,为安全用药提供参考。方 法:以“伏立康唑”和“骨膜炎”与“voriconazole”和“periostitis”为检索词,检索伏立康唑上市后CNKI、VIP、Wanfang及PubMed 数据库收载的伏立康唑致骨膜炎病例个案报道,并进行分析。结果:共筛选出有效个案报道32篇,45例患者,男19例,女26 例。使用伏立康唑6月后出现骨膜炎31例(68.9%)。临床表现主要为弥漫性骨痛。患者停止使用伏立康唑后,弥漫性骨痛 症状消失。结论:骨膜炎是长期使用伏立康唑的可逆性不良反应,应加强用药监测,以便及时发现和处理骨膜炎。
    [关键词] 伏立康唑;骨膜炎;文献分析
    [中图分类号R978.5
    [文献标识码]
    [文章编号]1001-5213(2019)23-2428-04 DOI:10.13286/j.cnki.chinhosppharmacyj.2019.23.14

        伏立康唑(voriconazole)为 第2代 三 唑 类 广 谱 抗真菌药,主要通过抑制对真菌细胞色素P450有依赖性的羊毛甾醇14α-去甲基化酶,进而抑制真菌 细胞膜麦角甾醇的生物合成过程,使真菌细胞膜的 结构和功能丧失,最终导致真菌的死亡[1]。临床主要用于治疗和预防念珠菌属、曲霉菌属等真菌引起的深部感染,最早于2002年3月在美国上市。伏立康唑常见的不良反应 主 要为肝功能损害、视觉 损害、消化系统损害以及皮肤损害等[2]。2009 年,Wang等[3]首次报道了伏立康唑致骨膜炎的个案报道 (voriconazole-inducedperiostitis,VIP)。此后,国外VIP报道越来越多。考虑到个案报道能提供丰富完整的病例信息,因此我们收集了国内外数据 库 VIP有关个案报道,对 VIP的临床特点进行了析。

    1 资料与方法
    1.1 资料来源
    以“伏立康唑”和“骨膜炎”为中文 关键词,检索中 CNKI、VIP和万方数据库知识服务平台,以“voriconazole”和“dperiostitis”为 英 文 关 键 词,检索 Pubmed数 据 库,收 集 VIP 的 相 关个案报道。检索时间自2002年3月至2018年9月。
    1.2    方法   
    采用回顾性研究方法详 细 阅读相关个案报道,提取患者性别、年龄、原发病、伏立康唑用药剂量、不良反应出现时间、症状、检查结果、处理、转归等有效信息进行统计分析。

            纳入标准:(1)国内外公开发表的个案报道; (2)明确骨膜炎与伏立康唑相关;(3)记载 VIP患者基本信息、骨膜炎临床表现及治疗等资料相对完整。剔除标准:(1)综述性文献和重复发表文献; (2)无法明确骨膜炎与伏立康唑相关性;(3)资料描述不清的文献。


    2 结果
    2.1 患者一般情况
    共检索到符合纳入标准的文献32篇[3-34],均为国外的病例报告,共45例患者, 男性19例(42.2%),女性26例(57.8%),未成年人 2例[7,24],其中1例3个月龄的婴儿[24],1例16岁青少年[7];成年人43例,年龄30~74岁,平均(57.4± 12.0)岁,患者性别与年龄分布分布见表1。45例患者中,器官移植27例(肺移植21例,心脏移植5例, 肾移植1例),急性髓性白血病7例(造血干细胞移 植6例,1例骨髓移植),急性淋巴细胞白血病造血 干细胞移植3例,肉芽肿伴多血管炎2例,联合免疫缺陷病造血干细胞移植1例,颅骨霉菌骨髓炎1例, 混合性结缔组织病及硬皮病1例,重叠综合征1例, 腹主动脉支架真菌感染1例,真菌性眼内炎1例。

    2.2      伏立康唑使用情况与出现 VIP时间
    伏立康唑用于治疗侵袭性真菌感染40例,其中肺部真菌感 染33例,中枢神经系统真菌感染4例,真菌性眼内 炎1例,颅骨霉菌骨髓炎1例,腹主动脉支架真菌感 染1例;预防真菌感染5例。45例患者中,27例报 告伏立康唑 的具体剂量,均为口服伏立康唑,其 中 200mg·d-1者1例,400mg·d-1者16例,600mg·d-1者5例,750mg·d-1者1例,800mg·d-1者4例。 42例 患者具体描述了出现VIP时间,均为长期用药,最短时间为用药6周,最长为7年,平均时间9个月。VIP发生时间具体情况见表2。

    2.3     VIP的临床表现与实验室检查
    VIP的临床 表现主要为多骨骼部位的弥漫性骨痛,可涉及全身各个部位,伴有肌肉疼痛12例,肌肉肿胀7例,关节 疼痛6例。37例患者描述了 X 线或 CT 等影像学检查,其中26例主要显示以骨膜增厚为主的多灶性骨膜炎,5例显示以新骨形成为主的骨膜反应,3例 出现外生骨疣,3例出现骨膜钙化。26例患者进行了同位素骨扫描,显 示受累骨骼的示踪剂吸收增多。30例患者描述了血清碱性磷酸酶水平,其中2例患者血清碱性磷酸酶水平正常,28例患者血清碱性磷酸酶(alkalinephosphatase,ALP)升高。3例3个月龄的婴儿血 清 ALP 为2416U·L-1[24],27岁 成年人 ALP范围在(195~1000)U·L-1;14例患者 描述了血氟浓度,均显著升高,血氟浓度范围 在 8.3~68μmol·L-1。

    2.4   VIP的治疗及转归出现
    VIP后,37例患者停止使用伏立康唑,其中16例患者停药后2~7d, 骨痛症状快速改善,21例患者停药数周或数月后骨痛症状缓解,而受累骨骼的影像学变化及 ALP、血 氟水平一般需要数月才能恢复到正常;1例患者继续使用伏立康唑,最终因病情进展出现消化道出血 和脑血管意外而死亡;7例治疗及转归不详。

    3 讨论
    3.1    VIP与患者年龄、性别与原发病的关系   
    VIP可发生在各个年龄段,无明显性别差异。  VIP以器官移植患者及恶性血液病干细胞移植或骨髓移植 患者为主(37例,82.2%),主 要与这些患者需要长期服用免疫抑制剂,而继发深部真菌感染的风险较 高有关。27例器官移植患者中,以肺移植居多(21 例,77.78%),这可能与肺移植患者机体酸碱状态紊乱而导致氟的排泄减少有关[35]。

    3.2     骨膜炎与伏立康唑剂量的关系发生   
    VIP的患者以伏立康唑给药剂量以 400mg·d-1居 多(16例,59.3%),其次是600mg·d-1者(5例)及800mg·d-1者(4例),200 mg·d-1者 仅 1例。依据其说明书,伏立康唑给药剂量 一 般为400mg·d-1,以400 mg·d-1给药的   VIP患者居多可能与使用者的基数相对较大有关。但在一项接受伏立康唑治疗的195例患者回顾性调查中[36],发现   VIP患者伏立康唑每 日剂量为(780±43)mg,而未发生为   VIP患者伏立 康唑每日剂量为(450±82)mg,发生   VIP患者伏立 康唑每日剂量与未发生  VIP患者比较,有显著性差 异(P<0.001),但需要开展临床前瞻性研究来进一 步证实。

    3.3    VIP的临床表现特征及鉴别诊断
    45例患者  VIP发生的平均时间为9个月,提示骨膜炎为伏立康唑长期的不良反应。几项前瞻性随机临床对照试验,伏立康唑治疗组的临床用药观察时间分别为 2~6周[37]、100d[38]及12周[39],均未发现 VIP的报 告,可能与伏立康唑用药观察时间较短有关。 VIP的临床表现主要为弥漫性骨痛,可伴有肌肉及关节疼痛,影像学主要表现为骨膜、新骨形成、 外生骨疣等。实验室检查血 ALP及血氟浓度升高。

    鉴别诊断要注意与肥厚性骨关节病 (hypertrophic osteoarthropathy,HOA)。HOA临床表现主要为骨周围软组织增厚,广泛性骨膜新骨形成而导致的综合征,出现杵状指(趾是HOA 比较典型的临床表现,HOA 受累骨骼主 要是长骨,通常不涉及肋骨、锁骨、肩胛骨和骨盆等[5],而  VIP一般不出现杵状指(趾),受累骨骼不仅可涉及长骨,也可涉及肋骨、锁骨、肩胛骨和骨盆等部位。另外,血氟浓度是否升高也是   VIP 与 HOA 主要比较有价值的鉴 别点[40]。

    3.4   VIP的治疗 一旦发生  
    VIP,建议停止使用伏立康唑,部分患者弥漫性骨痛症状在48h后立即改善,也有部分患者在数周或数月后症状逐渐消失。数骨痛严重不可耐受的患者,可口服非甾体抗炎 药甚至中枢性镇痛药物对症治疗,受累骨骼的影像 学变化及 ALP、血氟水平一般均可恢复到正常。由此可见,  VIP是可逆的。患者停用伏立康唑,建议换用伊曲康唑或泊沙康唑继续抗真菌治疗。目前,尚未发现伊曲康唑或泊沙康唑致骨膜炎不良反应的报告。

    3.5   VIP 的 机 制
    VIP发生机制尚未明确证实。 主流的观点与氟过量引起的氟中毒有关。伏立康唑分子结构中含3个氟原子,占分子量的16.25%, 以伏立 康 唑 400 mg·d-1的患者每日摄入的 氟65mg,远远超过健康成年人日氟推荐摄入剂量 3~4 mg[41]。一项小型的前瞻[42]性研究中[41],20例器官移植患者,10例接受7~53个月伏立康唑治疗,10例未接受伏立康唑治疗,结果发现,接受伏立康唑治疗患者的血氟浓度显著高于未接受伏立康唑治疗 患者(P<0.001),且伏立康唑治疗组中有5例发生骨膜炎。体外研究已经表明,氟化物可激活 Wnt/β-catenin信号通路,调控成骨细胞的分化与成熟功能,促进骨形成。也有学者认为,  VIP发生机制 是由于伏立康唑结构特异性而导致,不依赖于血氟 浓度。伏立康唑可增加成骨细胞的增殖与成骨活 性,能够增加细胞因子血管内皮生长因子(vascular endothelialgrowthfactor,VEGF)和血小板源性生 长因子(platelet-derivedgrowthfactor,PDGF)的表达,能够增强成骨活性,而氟康唑没有此作用[43]。

    综上所述,骨膜炎是伏立康唑长期使用的一种不良反应,通常是在用药半年后发生,因患者多在医院外服用,建议医师在给需要长期服用伏立康唑患者处方时,要充分告知患者如出现骨痛时,及 时 就医。对于 VIP患者,及时停药后,一般是可逆的。 目前,在国内,仍未发现 VIP 的报道,需引起广大医、药、护人员的重视。

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