奥美拉唑的临床合理应用及不良反应与相互作用

奥美拉唑的临床合理应用及不良反应与相互作用
新一代质子泵抑制剂奥美拉唑，是一种新型的抗消化性溃疡药物，能选择性地抑制胃部H+-K+-ATP酶（质子泵），从而阻止胃酸分泌的最后环节。对基础胃酸和其他形式的应激胃酸均可产生强有力的抑制作用。由于其疗效显著、复发率低、应用方便等特点，临床广泛使用。随着应用的普及，不良反应和相互作用也时常发生。前不久国家食品药品监督管理局就提出了修改奥美拉唑说明书的通知。至此，我科室查阅了相关文献，将奥美拉唑的临床应用、不良反应、药物相互作用归纳分析如下，与大家共同讨论学习。
    1.  奥美拉唑的临床合理应用
    1.1 作用机制：
奥美拉唑应用后积聚在壁细胞分泌小管的酸性环境中，可与H+-K+-ATP酶巯基特异性结合降低其活性，从而阻断壁细胞分泌盐酸的最后环节，细胞内H+不能释放，使胃酸PH显著升高。此外，还能提高胃黏膜电位，维持胃细胞的稳定，保护胃黏膜屏障，利于胃十二指肠病变黏膜的修复及止血。另外，奥美拉唑对组胺、五肽胃泌素及刺激迷走神经引起的胃酸分泌也有明显的抑制作用，对H2受体拮抗剂不能抑制的由二丁基环腺苷酸引起的胃酸分泌也有强而持久的抑制作用。
    1.2 合理应用：
    长期应用可引起胃内细菌过度增长，亚硝酸盐和N-亚硝酸盐均明显增加，血浆胃泌素水平明显升高，并可诱发胃癌。因此，奥美拉唑应限用于H2受体拮抗剂疗效不好的患者，且疗程不应过长（一般4～8周）。
    研究显示，清晨餐前30分钟服用奥美拉唑效果最佳。因为进食后兴奋期激活壁细胞内有大量“活性泵”与奥美拉唑吸收峰相平行，抑酸作用最强。在奥美拉唑治疗失败的患者中有75%存在“夜间酸突破”，即22:00—5:00胃内PH≤4持续60分钟以上，故睡前加服20mg,可使胃酸分泌量大大减少，更有利于胃黏膜修复和溃疡愈合，以提高疗效。
    1.3   临床应用：
    1.3.1  治疗消化性溃疡   据报道一般口服20～40mg/d，用药2周和4周，胃溃痒愈合率分别达85％和97％；用药4周和 6周十二指肠溃疡愈合率达70％～90％。
    1.3.2  治疗幽门螺杆菌感染   幽门螺杆菌是90％活动性胃炎和70％胃溃疡的致病因素，且为溃疡复发的主要病因。单用奥美拉唑可抑制幽门螺杆菌，但不能根治，故停药后仍有可能复发。为降低复发率，根除幽门螺杆菌，常加用克拉霉素、阿莫西林、甲硝唑、替硝唑、呋喃唑酮中的一种或两种。
    1.3.3  治疗消化道出血   短期大剂量奥美拉唑可显著缩短溃疡病出血，减少失血，输血，疗效优于H2受体拮抗剂。
    1.3.4  治疗反流性食管炎   据报道4周愈合率为70%~80%、8周愈合率为85%~90%。奥美拉唑疗效优于H2受体拮抗剂。
1.3.5  治疗消化不良   据报道对主要症状为腹痛、反酸患者，奥美拉唑常需2倍以上剂量，疗效优于安慰剂，完全缓解率达30％；注意，治疗4周无效应停用。   
1.3.6  治疗胃泌素瘤   据报道，奥美拉唑10~180mg/d,治疗210例。随访半个月至54个月，均能有效控制胃酸分泌，多数患者1次/d服药,即可收到满意疗效。
    1.3.7  治疗卓-艾综合征。
    2.   不良反应
    2.1  胃肠道反应   口服奥美拉唑后可出现腹痛、腹泻、腹胀、便秘、恶心、口干等反应，长期应用，易引起胃内细菌过度生长，亚硝酸盐和N-亚硝酸盐均明显增高。血浆胃泌素水平升高。胃泌素有促进致癌剂的作用，诱导胃癌发生率增加。
    2.2  肝脏毒性  长期服用可使血清丙氨酸氨基转移酶（ALT）与血清天门冬氨酸氨基转移酶（AST）和胆红素都有暂时性升高，还可使P450IA2和P450IA1酶活性升高。上述酶类可增加致癌因子的生物活性和某些药物对肝脏的毒性作用。同时，奥美拉唑主要在肝脏代谢后排出，肝功能低下者应慎用。
    2.3  对神经系统的损伤   表现为头痛、头昏、头晕、失眠、嗜睡、神志改变、指端麻木等。
    2.4  对肾脏的损伤   表现为血肌酐升高和血尿、尿闭。奥美拉唑主要在肝脏代谢，且80％以代谢产物的形式从尿中排出，其代谢产物影响肾脏的排泄功能。
    2.5  对视觉的损伤    主要表现为视力恶化、视物昏花、视野缩小、以致失明。
    2.6  对皮肤的影响    少数患者出现皮肤多行性红癍、毒性表皮坏死。
    2.7  对内分泌的影响    男子乳房女性化等。
    2.8  其他：过敏反应、白细胞减少 、血小板减少、粒细胞缺乏症等。
    3.   药物相互作用：
    3.1  与抗菌药物合用：现代医学理论认为，胃酸和幽门螺杆菌（Hp）感染是溃疡病的两大致病因子。由于Hp可深藏于腺体隐窝类，单用奥美拉唑或抗菌药物治疗效果都不理想，且Hp的根除率不高，常联用克拉霉素、阿莫西林、甲硝唑、替硝唑、呋喃唑酮等。联合治疗Hp感染能起到协同作用，增加疗效。
    3.2  与维生素合用：奥美拉唑抑制胃酸分泌后，胃内细菌较快生长，菌群发生明显变化，细菌总数增加，致使亚硝酸盐变成有致癌作用的亚硝胺，同时服用维生素C或维生素E，可能有限制亚硝胺化合物形成的作用。
    3.3  妨碍维生素B12的吸收：长期服用可引起维生素B12的缺乏，维生素B12缺乏可以导致S-腺苷蛋氨酸和蛋氨酸的合成障碍，很可能是神经系统病变的原因之一。该研究表明这种影响与奥美拉唑剂量有关，剂量越大、影响越大。
    3.4  与铁剂、四环素、匹氨西林、酮康唑的合用：铁剂的吸收依赖于胃酸的存在，Fe3＋在胃酸作用下转变为Fe2＋才被吸收。奥美拉唑抑酸作用影响铁剂的吸收。同时胃酸pH升高，使四环素类变成难溶性游离型四环素，不易吸收。匹氨西林是脂化物，只有在酸性环境下吸收完全。酮康唑的吸收也依赖于足够的胃酸分泌因而致使酮康唑的吸收减少。故奥美拉唑与铁剂、四环素、匹氨西林、酮康唑不宜合用。必要时，可适当增加这些药物的剂量。
    3.5  与肝药酶代谢有关的药物合用 ：本品具有酶抑制作用，一些经肝脏细胞色素P450系统代谢的药物如双香豆素、华法林、地西泮、苯妥英、硝苯地平等，其t1/2可因合用而延长，药理作用增强，合用时注意适当减量。
    3.6  与地高辛合用：奥美拉唑造成的低酸环境，使地高辛分解为活性较低、药效维持更短的代谢物，降低地高辛治疗作用。服用奥美拉唑及停药后短时间内应调整地高辛剂量。
    3.7  与蒙脱石、果胶铋、铝碳酸镁的合用：曹加、胡琴等研究发现蒙脱石（3g），果胶铋（150mg），铝碳酸镁（500mg）对奥美拉唑肠溶片和肠溶胶囊平均吸附率分别为94.94％和86.13％、33.96％和39.14％、12.46％和12.68％。三种药物在体外对奥美拉唑均有不同程度的吸附，建议奥美拉唑口服与肠溶胶囊与这些药物合用时，尽量分开服用，以提高疗效。
3.8  pH值、光线、金属离子、温度等对奥美拉唑注射液的影响：奥美拉唑为硫酰基苯并咪唑类结构，易受pH值、光线、金属离子、温度等因素的影响。特别是在酸性条件下，奥美拉唑化学结构发生改变，出现聚合和变色现象；在碱性条件下比较稳定。因此说明书上说，溶于100ml生理盐水(pH4.5～7.0)或5％糖水(pH3.2～5.5)中，本品溶解后静脉滴注时间应在20～30分钟或更长。若使用250ml 或500ml输液则配置后pH值降低,增加了溶液的不稳定性，且滴注时间延长，易受光线、温度的影响而变色，同时应避免与酸性药物混合滴注；配制所使用的注射器与输液器应单独使用，不宜接触其他药液；本品输液应现用现配，配置好的输液应在2小时内用完，在整个静脉滴注过程中应注意避光。

奥美拉唑是否是肝药酶抑制剂，对经肝脏cyp450酶代谢的药物有何影响？

奥美拉唑在肝脏中通过CYP 2C19代谢，会延长其它酶解物如地西泮、华法林(R-华法林)、苯妥英、双香豆素、硝苯地平、安替比林、双硫仑等的清除。

卓-艾综合征Z-E综合征；胃泌素瘤，促胃液素瘤)
　　一种由胰腺或十二指肠的产胃泌素肿瘤引起的以明显的高胃泌素血症,高酸分泌和消化性溃疡为特征的综合征.
　　有时胃泌素瘤可位于脾门,肠系膜,胃,淋巴结或卵巢.大多数患者是多发性,其中50%是恶性的.这类肿瘤通常较小(直径＜1cm),其生长和播散缓慢.它们尤其好发于伴有其他内分泌异常的患者,特别是甲状旁腺,其次是垂体和肾上腺.这种多腺体疾病即多发性内分泌瘤在第10节中讨论.
　　症状和体征
　　典型的临床表现是侵袭性的消化性溃疡素质,伴有发生在非典型部位(高达25%是位于十二指肠球部以下)的溃疡或发生于在被认为是良性消化性溃疡手术后.在25%~40%的病例中症状可能是腹泻.穿孔,出血和梗阻这些并发症可能频繁出现,而且危及生命.但50%以上患者的临床表现,X线和内镜所见很难与普通的消化性溃疡鉴别.况且Zollinger-Ellison溃疡可能与普通的消化性溃疡病一样会扩大和缩小,多达25%的Zollinger-Ellison综合征患者在诊断时可能并无溃疡.所以在任何一次消化性溃疡手术之前都应进行血清胃泌素的测定.
　　诊断
　　对具有相应的临床症状,X线可见十二指肠或球后溃疡并伴有大面积水肿性胃和十二指肠皱襞及胃内大量潴留液,基础胃酸分泌率过高(非手术患者＞10mmol/h)或以往做过手术的患者达5mmol/h使用最大刺激剂量的组胺,氨乙吡唑或五肽胃泌素后所分泌的胃酸量＞60%)的患者,应疑及Zollinger-Ellison综合征.
　　对Zollinger-Ellison综合征最可靠的检查是用放射免疫测定方法测定胃泌素.所有患者的血清胃泌素含量均高于150pg/ml,如还有相应临床表现和胃酸分泌过多的患者,其血清胃泌素水平显著升高,超过1000pg/ml则可确立本病的诊断.然而高胃泌素血症可见于低胃酸状态(如恶性贫血,慢性胃炎),肾功能不全胃泌素的清除下降时,大部全肠切除和嗜铬细胞瘤.
　　对于无明显高胃泌素血症的患者,激发试验可能有助于诊断.快速静注胰泌素(每小时2u/kg)并同时测定血清胃泌素.Zollinger-Ellison综合征的特征性反应是胃泌素含量明显升高,在非Zollinger-Ellison综合征其反应相反.胃窦部G细胞增生患者具有胃窦组织和血清的胃泌素升高,胰泌素刺激时胃泌素含量是降低的.一般的消化性溃疡患者对胰泌素的反应则不出现反常性增高.
　　超声内镜可检出50%十二指肠胃泌素瘤和75%~90%的胰腺胃泌素瘤,是最敏感的影像学检查方法.其他方法敏感性较差,包括奥曲肽扫描(50%),腹部超声(20%~30%),CT(20%~30%),但有助于排除转移灶.因为技术要求和敏感性与CT相似,所以不推荐进行选择性门脉取样和胃泌素梯度测定以定位胃泌素瘤.在手术时,十二指肠切除术和术中内镜透照术或超声有助于定位.
　　治疗
　　H + ,K+ -ATP酶抑制剂奥美拉唑可以显著减少胃壁细胞的H+ 分泌.它可改善症状,促进溃疡愈合,是目前选择的治疗方法.最初剂量是每日口服60mg,但30%患者需要更大的剂量,尤其是有严重的反流性食管炎,曾行胃手术,多发性内分泌肿瘤,大的或转移的肿瘤的患者.除非经手术治疗(可能有20%非家族性Zollinger-Ellison综合征患者),否则都需服用奥美拉唑.生长抑素类似物也能降低胃酸的产生,可作为对奥美拉唑无效患者.　
　　如上述治疗失败,可能需要施行全胃切除术,尽管很少出现营养缺陷性并发症,但患者需要用维生素B12每月100μg肌注,并每天补充铁和钙.在有转移的患者中,用链佐星和阿霉素进行针对胰岛细胞肿瘤的化疗,可以缩小肿瘤体积(在50%~60%患者中)和降低血清胃泌素的浓度,是奥美拉唑或全胃切除术的有效的辅助治疗.对有转移的患者,化疗无效.

看完以上的介绍对奥美拉唑的认识增加了不少

现在质子泵滥用较普遍

回复 1# sirpeng2008

奥美拉唑注射液是否可以作为手术后的预防消化系出血的常规使用，并且作为其他其他系统预防出血后的预防。

不错，总结得很好，学习了

正需要这方面的资料，谢谢各位老师