循证医学推动药品新适应证的发展

循证医学推动药品新适应证的发展
北京大学循证医学中心     詹思延


中国医学论坛报080828
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    根据上市前临床试验的设计,任何新药在批准上市时都有特定的适应证,但由于观察结果的指标相对单一,上市前临床试验结果通常只能确定药物一种或几种疗效。随着医药研究的进展,许多药物新的药理作用逐渐被发现并应用于临床,如阿司匹林作为解热镇痛的百年老药被用于预防血栓形成;抗高血压药西地那非成为抗勃起功能障碍(ED)新药;抗抑郁药物阿托西汀用于治疗儿童多动症;单克隆抗体药物(Avastin)的适应证从直结肠癌扩展到乳腺癌。随着新药开发难度的加大,“老药新用”日益受到重视。据报道,国外目前有百余种老药正在进行新适应证的临床试验。美国食品和药品管理局(FDA)2008年批准上市的新药约25个,其中4个是已上市药物申请添加新的适应证。众所周知,循证医学在淘汰无效或风险-效益比大的药物中已发挥巨大作用,且在药品新适应证的发现和验证中,同样功不可没。

   

    循证医学有助于发现药品新适应证

     循证医学强调人群应用性研究,重视临床观察,仔细分析药物使用后的各种反应,可能为新适应证的发现提供线索。基于临床医师敏锐的意识,注意到乳腺癌患者服用抗骨质疏松药物唑来膦酸后乳房癌肿有所缩小,使得唑来膦酸适应证扩大到治疗乳腺癌。另外,循证医学强调对远期终点事件的观察,以弥补上市前临床试验的不足,从而发现药物的长期疗效。

   

    循证医学有助于验证药品新适应证

     药品上市后有一个再评价的过程,随着临床研究的深入,新适应证通常需要经过前瞻性、随机对照、大规模临床试验的验证,才能补充到药品说明书中,这体现了循证医学的原则,如阿司匹林预防心血管事件的循证之路就是很好的证明。阿司匹林作为经典解热镇痛药应用于临床已有百年历史,1971 年当阿司匹林的抗血小板药理机制被阐述后,大量的临床试验相继被设计和实施,例如,评价阿司匹林一级预防效果的内科医师健康研究(PHS)、妇女健康研究(WHS)及其荟萃分析均证实阿司匹林可以降低一般人群心血管疾病的死亡率。针对发生过心血管事件人群开展的大量阿司匹林二级预防研究的系统综述和荟萃分析同样显示,抗血小板治疗使发生心脑血管事件的危险降低。这些循证医学证据不断验证了阿司匹林的新适应证,奠定其在心脑血管事件防治中的基石地位,使阿司匹林成为抗血小板治疗的一线用药。此外,将阿司匹林的应用领域拓展到无症状的动脉粥样硬化人群、老年人群、糖尿病患者等的临床试验也正在进行。相信随着新研究证据的出现,阿司匹林的使用会更科学合理。

   

    一分为二看待临床医师超适应证(Off-label use)用药

     一般来说,药品新适应证必须经药品行政管理部门批准允许后方可应用于患者。根据医疗事故纠纷举证责任倒置原则,一旦发生因不按说明书用药引起的医疗事故,医师不能对开具的处方做出科学合理、有说服力的解释,就得为擅自“新用”的行为付出代价,但临床实践中经常存在医师超出药物说明书适应证范围为患者开具处方药物的情况。拉得利等人的统计显示,美国160种常用药物的处方中有21%超出FDA批准的适应证使用,我国也存在类似情况。一些说明书以外的适应证和用法通常来自国内外临床经验的积累和总结,缺乏系统研究和高质量证据,建议不要贸然使用。如果必须使用,开具处方时应告知患者并签字后再用药,并清楚交代与说明书中不同的使用剂量和方法,避免不必要的医患矛盾。无论如何,“老药新用”对拓宽临床适应证、减少不良反应、降低医疗费用是有利的,只是临床医师在探索老药的新适应证时,要充分掌握药物信息,谨慎进行临床实践,对比药物有效作用和不良反应,为进一步的临床试验奠定基础。

   

     循证医学强调任何医疗决策都应建立在最佳科学研究证据的基础上,对药品新适应证发现和证实都需要循证医学的支持,临床医师有义务根据坚实的科学理论基础和循证医学证据为患者提供高质量的服务。