环脂肽类抗生素

1 环脂肽类抗生素的结构特征与物化性质
1.1 环脂肽类抗生素的结构特征
环脂肽类抗生素是一类分子中具有环状结构的脂肽类化合物，其结构特征为：分子中包括一个十肽环和一个1～3个氨基酸组成的尾链， 在尾链的N末端还连有脂肪酸。十肽环由氨基酸和非蛋白质源氨基酸(如：Orn，OmAsp，3mGlu等)按照酰胺键或酯键构成肽环或羧酸肽环。
1.2 环脂肽类抗生素的物化性质
环脂肽类抗生素分子结构中既含有亲水性氨基酸，又含有脂链以及疏水性氨基酸，这就决定了其两亲性的生物学特性。环脂肽类抗生素多为酸性，在中性pH下分子带负电荷，因而具有很好的水溶性。同时，脂链和疏水性基团的存在，使其具有很好的脂溶性，容易与细菌磷脂层反应。脂肽类化合物两亲性的物化性质，决定了其良好的抗菌效果，同时也为利用反相液相和离子交换技术等方法，分离纯化组分提供了理论依据。
1.3 环脂肽类抗生素的抗菌活性
环脂肽类抗生素对于革兰阳性菌有很好的抗菌效果，其抗菌活性在不同程度上均依赖于Ca2+浓度。
A54145对于葡萄球状菌、链球菌、梭状菌和肠球菌均有很好的抗菌效果；同时，其Glu12类似物对金葡菌和化脓链球菌也有很好的抗菌效果；amphomycin在10μg/ml的浓度下可以抑制蜡状芽孢杆菌(Bacil-lus cereus)的生长，它的作用机制为干扰细胞肽聚糖的合成。对于真核细胞，amphomycin可以干扰长醇磷酸化来抑制单糖脂的生成。Friulimicin B(HMR 1034)对金葡菌、表葡菌、溶血葡萄球菌、肺炎链球菌、化脓链球菌和粪链球菌等多种致病菌均有抗菌活性，其抗菌活性约为达托霉素的12.5%～50%。
CDA达到其最大抗菌活性所需的Ca2+浓度为16mmol/L。圆二色谱和核磁共振研究结果显示，达托霉素与Ca2+结合后结构发生改变，增加其分子的两亲性减少带电荷，使其更有利于与细菌磷脂反应。此外friulimicin B和amphomycin的抗菌活性也存在Ca2+依赖的现象。
1.4 环脂肽抗生素的构效学
基于对环脂肽类抗生素构效学的研究，人们通过结构改造的方法来增强该类抗生素的抗菌活性，减少体内毒性。目前此方面的研究集中在酰基尾链和外围氨基酸的化学修饰上。达托霉素本身就是化合物A21978C化学修饰的产物。A21978C的系列物中，随着酰基侧链的改变，其毒性显著变化。A21978C通过微生物转化的办法，将酰基尾链上的基团被癸酸替代，生成无毒的达托霉素以作药用。
  2 环脂肽类抗生素的生物合成
2.1 环脂肽类抗生素的NRPSs生物合成
2.2 环脂肽类抗生素的发酵工艺
  3 达托霉素的药效学研究
目前进入临床研究阶段的环脂肽类抗生素仅有达托霉素，药效学的研究表明，达托霉素的抗菌谱基本涵盖近二十年世界范围内收集的所有革兰阳性病原菌，而且对临床上出现的高致病性耐药菌如：糖肽类敏感金葡菌(GISA)、凝固酶阴性葡萄球菌(CNS)及耐青霉素肺炎链球菌(PRSP)等有很好的疗效。此外，由于其作用机制与现已上市的各类抗菌药物都不相同，也不存在交叉耐药性的问题。
3.1 达托霉素的药理研究
研究表明，达托霉素的作用靶点不是青霉素结合蛋白，而是通过结合在细菌细胞膜上，干扰细胞的复制，导致细菌迅速死亡。此外，达托霉素的亲脂链可以嵌入细胞质膜，导致钾离子渗出，引起细胞膜的去极化，破坏离子梯度。缺乏合适的离子梯度，细菌胞内的三磷酸腺苷合成受到阻遏，因而细菌的蛋白质、RNA和DNA合成也同时受到抑制。也有报道称，达托霉素可以使细菌的磷壁酸合成受到抑制，直接导致细胞迅速死亡。经达托霉素处理的金葡菌电镜扫描相片显示，达托霉素可以在细胞没有发生自溶的情况下迅速杀死细胞，这样就避免了因细胞磷壁酸、肽聚糖和DNA的释放而引起的炎症反应。
3.2 达托霉素的药动学研究
达托霉素获FDA批准按照每日一次4mg/kg的剂量使用，其在体内表现出线性良好的药代动力学曲线，血药浓度-时间曲线严格遵循两室模型的一级消除动力学，最大血药浓度为57μg/ml，曲线下面积为494g×h/ml，消除半衰期为8～9h，表观分布容积为0.09L/kg，血清蛋白结合率约92%,抗生素后效应为3～6h。该药主要通过肾脏消除，三分之二的药物以原药形式排泄，没有发现结构性和毒性代谢。此外，达托霉素在体内不能透过血脑屏障。体外研究表明，细胞色素P450酶不参与达托霉素的代谢。达托霉素也不能抑制或诱导P450的诸多同工酶活性，因此达托霉素不存在着可以预见的代谢反应。
3.3 达托霉素的适应症与临床研究
达托霉素 治疗 复杂皮肤感染和结构性皮肤感染被批准的剂量为每日一次4mg/kg，使用0.9%氯化钠溶液静脉注射，疗程约7～14d。达托霉素除了应用于FDA批准的适应症外，对其他耐药性革兰阳性菌引起的感染尚处于临床研究阶段(如Tab.2所示)。同时，在给药途径上，其口服制剂也在由Cubist公司和Emisphere公司联合研发。
3.4 达托霉素的协同用药与不良反应
体外研究表明，达托霉素在体外与利福平、氨苄西
林和庆大霉素联用对肠球菌有良好的协同抑菌作用；达托霉素与苯唑西林对耐苯唑西林菌株(如MRSA)有协同作用；对于心内膜炎老鼠模型，达托霉素和利福平对金葡菌有协同抑制作用。目前为止，还没有发现达托霉素与其他抗生素有拮抗作用。
在不同实验动物中，达托霉素可产生肌肉、神经、肾脏和肠胃道的毒性；骨骼肌肉对达托霉素的不良反应最敏感。健康志愿者接受该药多剂静脉给药后可出现一过性肌无力、肌痛及肌酸磷酸激酶(CPK)升高，以上不良反应在中止用药后自行消失或部分逆转。
  4 结语
现有各类抗生素药物多发现于20世纪40～60年代，它们绝大多数属于微生物产生的抗菌活性物质。人们在此基础上通过结构改造， 发展 获得了大量新抗生素，如青霉素类、头孢菌素类，大环内酯类和喹诺酮类。这些抗生素按照作用机制可以分为4类，即抑制细菌细胞壁生物合成、抑制细菌蛋白质合成、干扰细菌DNA复制和叶酸辅酶生物合成。以达托霉素为代表的环脂肽类抗生素，其化学结构、作用机制均有别于以上各类抗生素。

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进口药说明书
药品名称: 商品名称：克必信
通用名称：达托霉素
英文名称：Cubicin (Daptomycin)

适应症: 金黄色葡萄球菌(包括甲氧西林敏感和甲氧西林耐药)导致的伴发右侧感染性心内膜炎的血流感染（菌血症）。如果确定或怀疑的病原体包括革兰阴性菌或厌氧菌，则临床上可采用联合抗菌治疗。

作用机制 ：达托霉素的作用机制不同于任何其他的抗生素。达托霉素与细菌细胞膜结合，并引起细胞膜电位的快速去极化。细胞膜电位的这种降低抑制了蛋白质、DNA和RNA的合成，最终导致细菌细胞死亡。