幽门螺杆菌感染处理的当前观念-Maastricht Ⅲ共识报告

名词缩写
欧洲幽门螺杆菌研究小组: European Helicobacter Study Group, EHSG
胃食管反流病: gastro-esophageal reflux disease, GERD
非甾体抗炎药: nonsteroidal anti-inflammatory drugs, NSAID
质子泵抑制剂: proton pump inhibitors, PPI
H2 受体拮抗剂: histamine 2 receptor antagonists, H2RA
缺铁性贫血: iron deficiency anemia, IDA
特发性血小板减少性紫癜: idiopathic thrombocytic purpura, ITP
复发性腹痛: recurrent abdominal pain, RAP
13C-尿素呼气试验: 13C-urea breath test, UBT
细胞毒素相关基因A: cytotoxin associated gene A, CagA
空泡形成相关基因A: vacuolating associated gene A, VacA
血型抗原结合黏附素2: blood-group-antigen binding adhesion 2, BabA2
外膜炎性蛋白A: outer inflammatory protein A, OipA
唾液酸结合黏附素: sialic acid binding adhesin, SabA
快速尿素酶试验: rapid urease test, RUT
自身免疫性萎缩性胃炎: autoimmune atrophic gastritis, AAG


摘要
    EHSG 召集了第三次Maastricht 共识会议, 对幽门螺杆菌( H. pylori ) 处理指南进行更新。
    指南内容包括治疗指征以及处理和治疗策略,强调了根除H. pylori 预防胃癌的可能性。
    对下列患者推荐根除H. pylori 感染: ①胃十二指肠疾病, 如消化性溃疡病和低度恶性胃黏膜相关淋巴组织(MALT) 淋巴瘤; ②萎缩性胃炎; ③胃癌患者的一级亲属; ④不明原因的IDA; ⑤慢性ITP。对排除其他病因的儿童RAP 可实施H. pylori “检测和治疗”策略。根除H. pylori 感染: ①不引起或加重GERD; ②对初次使用NSAIDs 者可预防消化性溃疡。长期服用NSAID 者, 根除H. pylori 预防溃疡复发的疗效不如PPI 治疗。
    在初级医疗中, 推荐对年龄<45 岁( 年龄界限可因地区而异) 、有持续消化不良症状的成人患者应用以非侵入性试验检测H. pylori 的“检测和治疗”策略。可用于H. pylori 感染诊断的非侵入性试验包括UBT、粪便抗原试验和具有高准确性的血清学试剂盒。
    含PPI、阿莫西林和克拉霉素或甲硝唑、每日给药两次的三联疗法仍被推荐作为首选治疗方案。如可获得铋剂, 含铋剂的四联疗法也可作为治疗的首选。补救疗法应根据药敏试验结果进行。
    胃癌的全球负荷相当高, 但有显著地区差异。根除H. pylori 感染可能降低胃癌发生的危险性。

引言
    为促进H. pylori 致病机制的多学科研究而于1987 年成立的EHSG 多次成功举办年会, 组织有关儿科问题和临床试验的讨论, 并召开了数次关于H. pylori 感染治疗对象、方法和时间的共识会议。目前研究的热点是H. pylori 与胃癌的关系, 这也是一个重要的公共卫生问题。第三次Maastricht 共识会议对H. pylori 感染的处理指南进行了更新。来自26 个国家的50 名专家, 包括基层医师参与了2005 年3 月举行的共识会议。与会专家的选择基于其专业知识和发表文献数量。

会议程序的方法学和组织结构
    在开始的全体会议上回顾了目前日本、中国、北美和欧洲的指南。
    工作组讨论了以下三项与H. pylori 感染相关的议题:
1. 根除治疗的适应证/禁忌证, 针对消化不良、NSAIDs 或阿司匹林使用者、GERD; 感染的肠外表现。
2. 感染的诊断试验和治疗。
3. 胃癌和其他并发症的预防。
    根据标准模式对推荐进行讨论和修改。对推荐和支持推荐的证据强度进行分级( 见表1) 。仅有一些陈述的推荐级别与证据等级不匹配, 这或是因为针对同一主题的研究报告结果矛盾, 或是因为专家对研究的解释得出的推荐级别不同于由证据等级预期得到的推荐级别。

表1 Maas tricht Ⅲ-2005 共识报告制定推荐的科学证据等级

推荐级别   证据等级  　  研究类型

A    1    1a    具有良好研究方法的同质性随机对照试验的系统回顾  
     1b    可信区间较小的单项随机对照试验  
     1c    非对照研究  
B    2    2a    队列研究(同质性)的系统回顾  
     2b    单项队列研究(包括低质量的随机对照试验, 如随访率<80%)   
     2c    非对照队列研究/生态学研究  
   3    3a    病例对照研究(同质性)的系统回顾  
     3b    单项病例对照研究  
C    4      系列病例/低质量的队列或病例对照研究  
D    5      未经明确评估或基于生理学、基础研究或“首次原则”的专家意见  


    对陈述和推荐进行编辑后, 在最后的全体会议上达成最终共识。推荐如获得70%或以上专家支持, 则被认为达成共识。本文报告了经这一严格程序得到的陈述/推荐。所有推荐的级别和科学证据等级见表2～5。

表2  Maas tricht Ⅲ-2005 共识报告中根除H. pylori 的推荐及其科学证据等级和推荐级别

推 荐  证据等级   推荐级别  
对经检查为非溃疡性消化不良的H. pylori 感染患者, 根除H. pylori 是适当选择   1a    A   
对未经检查的消化不良患者,H. pylori“检测和治疗”策略是适当选择   1a    A   
在低H. pylori 感染率人群中,H. pylori“检测和治疗”策略效益较低, 此时“检测和治疗”策略或经验性抑酸治疗都是适当选择  2a    B   
根除H. pylori 不会引起GERD    1b    A   
—在西方人群中, 根除H. pylori 不影响GERD 患者PPIs 治疗的结果   1b    A   
—GERD 不推荐常规检测H. pylori    1b    A   
—需PPIs 长期维持治疗的患者应考虑检测H. pylori    2b    B   
亚洲地区H. pylori 感染率与GERD 之间存在负相关性, 但这一关系的本质尚不确定   2b    B   
对长期服用NSAIDs 并有消化性溃疡和(或)溃疡出血者, PPI 维持治疗预防溃疡复发和(或)出血优于根除H. pylori  1b    A   
根除H. pylori 对长期服用NSAID 者有价值, 但不足以完全预防NSAID 相关性溃疡病   1b    A   
对初次使用NSAID 者, 根除H. pylori 可预防消化性溃疡和(或)出血   1b    A   

表3 Maastricht Ⅲ-2005 共识报告中H. pylori 诊断的推荐及其科学证据等级和推荐级别

推 荐   证据等级   推荐级别  
可用于“检测和治疗”策略的非侵入性试验为UBT 和粪便抗原试验, 也可应用某些高准确性的血清学试剂盒   1a    B   
PPI 可使诊断试验(除血清学试验)产生假阴性结果, 行诊断试验前应停用PPI 至少2周   1b    A   
以下情况时, 应考虑将血清学试验作为诊断试验: 其他诊断试验可能出现假阴性, 如出血性溃疡、胃萎缩、MALT 淋巴瘤;近来或目前正在使用PPI 和抗生素  2    B   
各种血清学试验不完全相同, 不同情况下应采用不同试验   2b    B   
检测尿液和唾液中的特异性H. pylori 抗体对当前患者处理无作用,但可用于流行病学研究, 特别是在儿童中  1b    A   
患者旁血清学试验对当前H. pylori 感染处理无作用   1    A   
检测H. pylori 致病因子和研究宿主遗传多态性对H. pylori 感染处理无作用   3b    D   
H. pylori 根除治疗后应进行随访评估, 以确认成功根除, 如可行, 推荐UBT;如不可行, 可采用实验室粪便抗原试验, 最好使用单克隆抗体   1b    A   
以下情况应常规进行细菌培养和抗生素药敏试验:      
—如该地区克拉霉素原发性耐药率>15%～20%, 在给予含克拉霉素的治疗方案前
—应用不同抗生素两次治疗失败后   1b    B   
各地区参照实验室应进行原发性抗生素耐药率监测      
未经治疗的内镜检查患者,RUT 阳性足以开始根除治疗   2    A   
  
　
表4 Maastricht Ⅲ-2005 共识报告中根除H. pylori 感染治疗的推荐及其科学证据等级和推荐级别

推 荐  证据等级   推荐级别  
耐药率为15%～20% 是不应经验性使用克拉霉素或治疗前进行克拉霉素药敏试验的阈值   1a    A   
在H. pylori 感染处理中, 甲硝唑药敏试验不是常规必须的,其药敏试验需进一步标准化后才能推荐   1a-c    A   
PPI 、克拉霉素、阿莫西林或甲硝唑组成的方案, 疗程14 d 略优于7 d(证据等级1a)    1a/5    A/D   
作为首选治疗方案,PPI-克拉霉素-甲硝唑联用略优于PPI-克拉霉素-阿莫西林联用   1a    A   
—如人群克拉霉素耐药率<15%～20%, 仍推荐PPI-克拉霉素-阿莫西林或甲硝唑疗法作为首选治疗; 如人群      
甲硝唑耐药率<40%,PPI-克拉霉素-甲硝唑方案优先      
—四联疗法是可选的一线治疗方案      
推荐全世界采用同一疗法作为首选方案, 但剂量设定可以不同   1b    A   
—如可获得铋剂, 含铋剂的四联疗法仍是二线治疗的最佳选择;如无铋剂, 推荐PPI 、阿莫西林或四环素和甲硝唑方案     
补救疗法应根据抗生素药敏试验结果进行   2c    B   
   
　
表5 Maastricht Ⅲ-2005 共识报告中有关H. pylori 与胃癌关系的陈述及其科学证据等级和推荐级别

陈 述  证据等级   推荐级别1*  
全球胃癌负荷呈上升趋势, 主要是在发展中国家     A   
H. pylori 感染已被证明是人类非贲门胃癌最常见的危险因素     A   
胃癌发生的危险性取决于细菌毒力因子     A   
胃癌发生的危险性取决于宿主遗传因素     B   
环境因素增加胃癌的危险性     A   
来自实验动物模型的证据显示,H. pylori 是胃癌发生的重要因素     B   
根除H. pylori 可预防胃黏膜癌前变化的发生   1b    A   
根除H. pylori 可能降低胃癌发生的危险性   1c    B   
根除H. pylori 的最佳时间为癌前变化(萎缩、肠化生)发生前, 大约是在成年早期   1b    A   
经济学分析显示根除H. pylori 预防胃癌具有成本效益优势, 需作可行性研究以进一步评估该策略的获益和风险  2*    B   
现有治疗方案的局限性限制了在全球范围内预防胃癌的可能性   1b    A   
根除H. pylori 预防胃癌的全球策略需要新的治疗方案     A   
应评估并考虑在高危人群中根除H. pylori 以预防胃癌   2a    B   
1* 由于专家组对研究结果的解释不同, 或是关于同一主题的研究结果矛盾,一些陈述的推荐级别不同于表1中列出的标准  
2* 现有可行的成本分析研究系基于不同经济模型和方案

H. pylori 根除治疗的适应证/禁忌证  

    Maastricht Ⅱ-2000 指南中被列为强烈推荐的H. pylori 根除治疗指征[1] ( 见表6) , 在本更新中再次被确认。

表6 已在Maastricht Ⅱ-2000 共识报告中强烈推荐的H. pylori 根除指征  

推荐(H. pylori 阳性)   科学证据等级   推荐级别  
十二指肠溃疡/胃溃疡(活动性或非活动性,包括复合性消化性溃疡病)  1a    A   
MALT 淋巴瘤   1c    A   
萎缩性胃炎   2a    B   
胃癌切除术后   3b    B   
胃癌患者的一级亲属   3b    B   
患者意愿(与医师充分协商后)   5    D   


H. pylori 与MALT 淋巴瘤
    Maastricht Ⅱ共识会议后发表的新的重要资料进一步强化了胃MALT 淋巴瘤为根除H. pylori 治疗的指征。62%的低度恶性胃MALT 淋巴瘤患者在H. pylori 根除后12 个月内获得完全缓解[2,3]。低度恶性胃MALT 淋巴瘤患者对根除治疗有应答的预测指标为: H. pylori 阳性; Lugano 分类Ⅰ期, 淋巴瘤局限于胃内; 胃壁浸润局限于黏膜或黏膜下层;无基因t(11;18) (q21;q21) 易位所致的API2-MALT1融合。两者融合可引起凋亡抑制, 强烈预示对根除治疗无应答。Maastricht Ⅲ-2005 共识报告得出结论: 对伴H. pylori 感染的Ⅰ期低度恶性胃MALT淋巴瘤患者, 根除H. pylori 是首选治疗方法。

H. pylori 与消化不良
    对年龄<45 岁、有持续消化不良症状的成人患者( 根据胃癌患病率, 年龄界限可因国家而异) 推荐实施“检测和治疗”策略。该策略已在加拿大一项对未经检查的消化不良患者进行的初级医疗研究中得到验证[4] 。
    根除H. pylori 对非溃疡性消化不良有适度而显著的益处[5] 。经济学模型显示, 这一益处具有成本-效益优势[6] 。每治疗12～15 例感染患者, 可治愈1例非溃疡性消化不良[6] 。这一疗效优于其他可行的非溃疡性消化不良治疗方法。根除H. pylori 感染,一次治疗即可获得长期症状改善, 并可降低消化性溃疡病、萎缩性胃炎和胃癌发生的危险性。
    在低H. pylori 感染率( <20%) 地区, PPI 经验治疗与“检测和治疗”策略效果等同[7] 。
推荐:
1. 根除H. pylori 适用于经检查为非溃疡性消化不良的H. pylori 感染患者。
2. H. pylori “检测和治疗”策略适用于未经检查的消化不良患者。
3. 在低H. pylori 感染率人群中, H. pylori “检测和治疗”策略效益较低, 此时经验性抑酸治疗的效果与之等同。

H.pylori 与GERD
    GERD患者的H. pylori 感染率低于无反流病患者[8] 。绝大多数高H. pylori 感染率的国家GERD患病率低。在发达国家, H. pylori 感染率及其相关疾病, 包括消化性溃疡病和胃癌患病率下降与GERD 及其并发症增加相行。这一负相关性的本质尚不清楚[9,10] 。
    美国一项研究显示, Barrett 食管和贲门腺癌患者的H. pylori 感染率, 特别是CagA 阳性菌株感染率较低[11] 。这一相关性已为多数但非所有研究所证实[12,13] 。胃底重度炎症伴胃酸分泌减少, 与GERD 及其并发症呈负相关。
    根除H. pylori 不会引起GERD[14～16] , 也不会加重未经治疗的[17]以及正在接受PPI 维持治疗[18]的GERD 患者的症状。
    对GERD 患者行H. pylori 筛查需要更多正规研究, 包括成本-效益分析加以评估, 目前不予推荐。

H. pylori 与PPIs
    过度抑酸可影响胃炎的类型和分布, 倾向于发生胃体为主胃炎[19] 。对H. pylori 阳性胃体胃炎, 以PPIs 或大剂量H2RA 过度抑酸可加速特定腺体的消失, 导致萎缩性胃炎, 并可能引起胃癌。对长期接受抑酸治疗的反流性食管炎患者, 根除H. pylori感染可减轻炎症和胃炎活动性, 逆转胃体胃炎[18] 。
    推荐: H. pylori 感染率与GERD 之间存在负相关性, 但这一关系的本质尚不确定。
1. 在西方人群中, 根除H. pylori 不影响GERD患者PPI 治疗的结果。
2. GERD 不推荐常规检测H. pylori 。
3. 需PPIs 长期维持治疗的患者应考虑检测H. pylori。过度抑酸可影响胃炎的类型和分布, 倾向于发生胃体为主胃炎。这可能加速特定腺体的消失过程, 导致萎缩性胃炎。
    根除H. pylori 能阻止萎缩性胃炎的进展, 并可能逆转萎缩。其对肠化生的作用尚不明确。

H. pylori 与NSAIDs
    胃十二指肠疾病中, H. pylori 感染与NSAIDs的关系很复杂: H. pylori 和NSAIDs 可相互独立地显著增加消化性溃疡出血的危险性( 分别增加1.79倍和4.86 倍) 。两个因素同时存在时, 溃疡出血的危险性增加6.13 倍[20] 。
    NSAIDs 使用者根除H. pylori 的结果不一。问题之一是, NSAIDs 和H. pylori 均可引起消化性溃疡。根除H. pylori 预期只能预防H. pylori 相关性溃疡的复发, 然而其也可能降低H. pylori 感染NSAID 使用者的溃疡发生率, 疗效视研究人群中真正H. pylori 相关性溃疡的比例而定。对有消化性溃疡的长期服用NSAIDs 者, 在以PPI 治疗6 个月维持消化性溃疡缓解后, 根除H. pylori 的疗效并不优于安慰剂[21] 。对预防上消化道出血, PPI 维持治疗优于单独根除H. pylori [22] 。相反, 对初次使用NSAID 的H. pylori 感染者, 根除H. pylori 在6 个月内预防消化性溃疡和上消化道出血的效果优于安慰[23,24] 。长期服用阿司匹林、有溃疡病和明显出血史者应检测H. pylori 感染, 阳性者应予根除治疗[22,25] 。为预防NSAID 相关性溃疡而长期接受PPI治疗者应检测H. pylori , 以减轻PPI- H. pylori 相互作用引起的特定腺体消失加速和萎缩性胃炎。
    推荐: 根除H. pylori 对长期服用NSAID 者有价值, 但不足以完全预防NSAID 相关性溃疡病。
    1. 对初次使用NSAID 者, 根除H. pylori 可预防消化性溃疡和出血。
    2. 对长期服用NSAIDs 并有消化性溃疡和( 或)溃疡出血者, PPI 维持治疗预防溃疡复发和( 或) 出血优于根除H. pylori 。
    3. 长期服用阿司匹林的出血患者应检测H. pylori , 阳性者应予根除治疗。

肠外疾病
    研究表明H. pylori 感染可引起IDA 和ITP。H. pylori 感染者可能的IDA 发病机制包括: 继发于慢性糜烂性胃炎的隐性失血; 继发于慢性胃体胃炎的低酸或无酸所致的铁吸收减少; 细菌对铁的摄取或利用增加[26] 。根除H. pylori 可逆转无症状胃炎患者的IDA[27]和改善口服铁的吸收[28] 。
    一些研究表明, ITP 患者的H. pylori 感染率较对照组高[29] 。此外, 一篇有关H. pylori 感染与ITP的资料综述证实, 在部分ITP 患者中, 根除治疗可诱导显著的血小板应答[30～33] 。推荐对不明原因的IDA和ITP 患者检测和根除H. pylori 感染。H. pylori感染在其他肠外疾病中的作用尚未得到证实。
    推荐: 以下患者应检测和根除H. pylori 感染。
    1. 不明原因的IDA。
    2. ITP。
    3. H. pylori 在其他肠外疾病中的作用尚未得到证实。

儿童H. pylori 感染   
    儿童RAP 不是H. pylori 感染“检测和治疗”策略的指征。RAP 诊断的主要目的是确定胃肠道症状的病因, 而不是确定是否存在H. pylori 感染。
    然而, 有上消化道症状的儿童在排除其他引起症状的原因后应检测H. pylori, 如有感染, 应予根除治疗。
    在儿童和青少年中, 补充铁剂无效的IDA 是检测H. pylori 感染和根除治疗( 如阳性) 的指征。这一步应在排除其他病因, 如乳糜泻和炎症性肠病( IBD) 后进行。对已发表的治疗指南无其他重大更新[34,35] 。

诊断步骤   
    诊断H. pylori 感染的非侵入性试验包括: 13CUBT;粪便抗原试验( 多克隆抗体、单克隆抗体和诊室试验) ; 免疫学试验( 实验室试验、诊室试验以及唾液和尿液试验) 。
    研究中UBT 的诊断准确性>95%, 是一项准确、实用且易开展的检测方法[36] 。
    粪便抗原试验适用于多个标本的成批检测。但检测前粪便标本必须贮存于- 20 ℃。置于室温2～3 d 后, 其敏感性降至69%。一篇含89 项研究的系统回顾表明, 粪便抗原试验的敏感性和特异性分别为91%和93%[37] 。
    血清学试验是一种广泛使用的廉价的非侵入性试验, 但诊断准确性较低( 80%～84%) [38] 。虽然检测活动性感染的试验费用较血清学试验高, 但仍倾向于选择前者, 因其可减少因假定H. pylori 感染而接受不当治疗的患者数[39,40] 。一些经验证准确性较高( >90%) 的血清学试剂盒值得推荐。

血清学试验的特殊作用
    PPI 治疗可使侵入性和非侵入性诊断试验产生假阴性结果。检测前应停用PPI 至少2 周。但血清学试验不受此限[41～46] 。血清学检测结果阳性而组织学和UBT 阴性可能提示存在未被识别的H. pylori感染, 需进一步检测以明确是血清学试验假阳性还是存在活动性感染。在低H. pylori 感染率人群中,非侵入性试验假阳性更为常见, 治疗前需进一步确认[47,48] 。
    血清学试验推荐用于评估出血性溃疡和低细菌密度的疾病患者( 胃黏膜广泛萎缩[45]和MALT 淋巴瘤[46] ) 。RUT、培养和组织学以及UBT 在急性出血性消化性溃疡患者中的敏感性有限。多克隆粪便抗原试验因与血液制品存在交叉反应而特异性较低。血清学试验, 尤其是特异性CagA 抗原的抗体检测免疫原性强而持久, 可将H. pylori 感染与胃癌关联起来[49] 。
    推荐: 以下情况时, 应考虑血清学试验作为诊断试验。
    1. 其他检测方法可能出现假阴性, 如出血性溃疡、胃萎缩、MALT 淋巴瘤。
    2. 近来或目前正在使用PPI 或抗生素。
    诊室血清学试验或患者旁试验极为方便, 但准确性低, 目前不予推荐[50] 。已有诊断尿液和唾液中H. pylori 抗体的试剂盒, 其主要优点是非侵入性和方便, 但敏感性低。因此, 这些试剂盒不能用于患者的处理, 但可用于流行病学研究。
    推荐:
    1. 诊室血清学试验对当前H. pylori 感染处理无作用。
    2. 检测尿液和唾液中的特异性H. pylori 抗体对当前患者处理无作用, 但可用于流行病学研究。

致病因子检测   
    某些H. pylori 菌株的毒力较其他菌株强[51] 。重要致病因子包括CagA( cag 致病岛基因产物之一) 、VacA( 细菌产生的细胞毒素, 产量不等) 和BabA2( 一种黏附素, 可识别血型抗原A, 并允许H. pylori黏附至胃上皮细胞) 。其他因子, 如OipA 和SabA也可决定疾病的结局。此外, 宿主遗传因素可能决定疾病结局[52] 。在西方国家人群中, 感染的结局与H. pylori 致病因子和宿主遗传因素确实存在关联, 然而联系强度有限, 不可能在个体水平可靠预测结局。此外, 致病因子的检测繁琐且费用高, 对H. pylori 感染的处理无实际意义。
    推荐: 目前在H. pylori 感染的处理中不推荐检测H. pylori 致病因子和研究宿主遗传多态性。

尿素酶试验的作用
    RUT 可在1 h 内检出是否存在H. pylori 且准确性高( >90%) [53] 。服用抑酸药物者可出现假阴性结果。RUT 阳性即可开始行根除治疗。
    推荐: RUT 阳性足以开始根除治疗。

治疗后随访
    应采用非侵入性试验确认H. pylori 是否根除, 除非患者有重复内镜检查的指征, 如胃溃疡。这方面研究的系统回顾表明UBT 是最佳选择, 敏感性为94%, 特异性为95%[36,54] 。粪便抗原试验的准确性低于UBT[55～58] 。当UBT 不可行时, 可行粪便抗原试验。现有多种粪便抗原试验可供选用( 单克隆抗体、实验室和诊室试验以及多克隆抗体) 。多克隆抗体检测[59]或诊室试验敏感性较低。确认H. pylori 根除的试验, 应在治疗结束后至少4 周进行。
    推荐: 确认H. pylori 根除的试验, 应在治疗结束后至少4 周进行。
    1. 如可行, 推荐UBT。
    2. 如不可行, 可采用实验室粪便抗原试验, 最好使用单克隆抗体。

H. pylori 感染的治疗
    Maastricht Ⅱ共识会议后, 又有大量临床试验结果发表。由PPI、克拉霉素和阿莫西林或甲硝唑组成的标准三联疗法如延长至7 d 以上, 可获得更好的疗效。在选择治疗方案时, 应考虑到PPI 三联疗法中所使用的抗生素耐药率上升的问题。最近有报道显示, 由5 d PPI 加阿莫西林, 而后5 d PPI 加克拉霉素和替硝唑组成的序贯疗法优于7 d PPI 加阿莫西林和克拉霉素疗法[60,61] , 该方案值得在不同地区作进一步评估。

抗生素耐药
     H. pylori 对克拉霉素的耐药机制已经阐明。其检测方法可靠, 临床相关性已被证实。
     1997～1998 年欧洲的一项研究对本地区克拉霉素耐药率进行了调查, 结果显示总体耐药率为10%, 北欧国家( 4%) 与南欧国家( 18.5%) 的耐药率有显著差异[62] 。1997 年, H. pylori 的克拉霉素耐药率与相应地区大环内酯类药物的用量( 以日剂量/1000 居民表示) 相关[63] 。
    克拉霉素的耐药率呈上升趋势, 其为根除治疗失败的主要危险因素[64～66] 。治疗方案至少应达到≥80%的根除[67] 。耐药率为15%～20%是不应使用克拉霉素或进行克拉霉素药敏试验的阈值。
    体外甲硝唑耐药未必能准确反映其体内耐药情况[68] 。为此, 临床实践中不推荐常规行甲硝唑药敏试验。
    推荐:
    1. 耐药率为15%～20%是不应使用克拉霉素或进行克拉霉素药敏试验的阈值。
    2. 甲硝唑药敏试验不是常规必须的。
    3. 甲硝唑药敏试验需进一步标准化。
    对敏感菌株, PPI、克拉霉素和甲硝唑联用的根除率优于PPI、克拉霉素和阿莫西林联用( 97%对88%) 。仅有克拉霉素耐药时, PPI、克拉霉素和甲硝唑联用的根除率亦高于PPI、克拉霉素和阿莫西林联用( 50%对18%) 。甲硝唑耐药时, PPI、克拉霉素和甲硝唑方案的根除率下降25%( 72%对97%) [69] 。
    根据这些资料, 预测PPI、克拉霉素和甲硝唑联用的根除率高于PPI、克拉霉素和阿莫西林联用, 仅当甲硝唑耐药率达40%时, 前者的优势才会消失[70] 。
    单项荟萃分析显示, 14 d 疗程能获得更高的根除率( 高12%, 95% CI 7%～17%) [71] 。目前鲜有比较各种方案成本效益比的研究[72] 。主要来自欧洲国家的大量有关PPI 7 d 三联疗法的研究证实, 7 d 仍为一有效疗程[70] 。含铋剂的四联疗法( 10 d 或14 d) 可作为一线治疗的选择。即使克拉霉素和甲硝唑的耐药率增加, 该方案仍可获得满意的根除率。
    对全球不同地域的首选治疗方案进行了讨论,最后投票决定包括上述不同方案的全局性陈述。
    推荐:
    1. PPI( 标准剂量bid) 、克拉霉素( 500 mg bid) 、阿莫西林( 1000 mg bid) 或甲硝唑( 400 mg 或500 mg bid) 组成的方案, 疗程14 d 较7 d 更为有效( 根除率增加12%, 95% CI 7%～17%) 。如当地研究表明7 d 疗程十分有效, 那么可接受7 d 疗程。
    2. 如人群克拉霉素耐药率<15%～20%, 推荐PPI-克拉霉素-阿莫西林或甲硝唑疗法作为首选治疗; 如人群甲硝唑耐药率<40%, PPI -克拉霉素-甲硝唑方案优先。四联疗法是可选的一线治疗方案。
    3. 推荐全世界采用同一疗法作为首选方案, 但剂量设定可以不同。

二线治疗
    如以前未使用过铋剂, 以铋剂为基础的四联疗法是二线治疗的首选。然而, 与会者强调目前许多国家无法获得铋剂。
    PPI 三联疗法作为二线治疗方案已被研究。除非表型或基因型检测显示菌株敏感, 否则不应使用克拉霉素。对甲硝唑敏感和耐药菌株, PPI-阿莫西林-甲硝唑联用获得的根除率分别为89%和64%。一项临床试验使用这一方案作为二线疗法, 总体根除率为64%[73] 。对于另一PPI-四环素-甲硝唑方案, 有限的资料表明其根除率达91%[74] 。
    推荐:
    1. 如可获得铋剂, 含铋剂的四联疗法仍是二线治疗的最佳选择。
    2. 如无铋剂, 推荐PPI、阿莫西林或四环素和甲硝唑方案。

三线治疗
    另两类抗生素已出现在H. pylori 感染的治疗方案中: 氟喹诺酮类, 左氧氟沙星; 利福霉素, 利福布丁。
    评估显示, 多数情况下, 这些抗生素与PPI 和阿莫西林组成一线疗法而不是补救疗法, 有较高的根除率。
    然而, 利福布丁对分枝杆菌选择性耐药, 因此须谨慎使用。H. pylori 对利福布丁可能发生耐药,但罕见。
    许多研究方案中均含有左氧氟沙星, 并可获得高根除率[75,76] 。遗憾的是所有研究均未检测其敏感性。可假定菌株对氟喹诺酮类敏感。最近资料显示,一些地区的左氧氟沙星耐药率达20%, 可导致根除失败。由于不同国家的临床情况和可获得的抗生素不尽相同, 除非进行药敏试验, 否则对三线治疗方案不作特别推荐。
    数项研究显示根据药敏试验选择抗生素比经验性选择可获得更高的根除率[73,77,78] , 然而在H. pylori 感染的处理中, 细菌培养长期以来一直被忽视。细菌培养可能是一个具有较高成本效益优势的方法[79] 。克拉霉素耐药率达15%～20%时, 应提议行细菌培养和抗生素药敏试验。二线治疗失败后, 细菌培养和药敏试验可能有助于下一步治疗方案的决定。推荐在不同地区进行原发性抗生素耐药率监测, 以评估与抗生素耐药相关的根除治疗失败的风险。
    推荐: 补救疗法应根据抗生素药敏试验结果进行。

胃癌的预防
    胃癌是一个重要的公共卫生问题, 全球胃癌负荷呈上升趋势, 尤其是在发展中国家。H. pylori 感染是慢性胃炎的主要病因, 可启动一系列致病事件, 导致萎缩性胃炎、化生、异型增生, 最终发生胃癌。前瞻性血清流行病学研究的汇集分析显示,H. pylori 感染个体发生非贲门胃癌的危险性显著增高[80] 。已确定组织学类型为肠型和弥漫型的胃癌均与H. pylori 感染显著相关。日本的非随机临床随访研究表明, H. pylori 感染者的胃癌发生率显著高于感染已根除者[81] 。早期胃癌内镜切除术后,H. pylori 持续感染者的胃癌再发率亦高于未持续感染者[82] 。
    此外, 瑞典和丹麦接受髋关节置换患者的随访研究显示, 这些患者的胃癌发病率显著降低。这一现象可以用大剂量预防性使用抗生素附带根除了H. pylori 感染来解释[83] 。因此, 一致认为H. pylori感染是已被证实的人类非贲门胃癌最常见的危险因素。
    感染cagA 阳性H. pylori 菌株增加胃癌危险性的作用高于单独感染H. pylori 。在鉴别胃癌高危人群时, 确定所感染H. pylori 的cagA 状态可额外获益[84] 。白细胞介素( IL) -1 基因多态性与胃酸过低(OR=9.1) 和胃癌高危(OR=1.9) 相关[52]。可能的外源性和内源性致胃癌因素包括: 遗传因素/家族史,包括直接和间接因素( 社会遗传) ; 自身免疫( 在部分恶性贫血患者中, H. pylori 可能引发AAG; 1 型糖尿病时AAG 常见, 但极少与H. pylori 感染相关) ; 环境因素( 职业性暴露/硝酸盐/亚硝酸盐/亚硝基化合物) ; 营养因素( 盐、腌制的红肉、吸烟) ; 全局因素( 低社会经济状况、地理位置) ; 药物因素( 胃酸抑制) [85～90] 。所有这些证据表明, 细菌毒力因素、宿主遗传因素和环境因素可增加胃癌发生的危险性[91] 。
    根除H. pylori 可预防胃黏膜癌前变化( 萎缩性胃炎和肠化生) 的发生[92～94] 。根除H. pylori 可降低胃癌危险性的证据系基于动物和人类的非随机对照研究[95,96] 。数项随机对照研究显示, 与对照组相比, 根除H. pylori 可逆转癌前病变, 或至少使病变进展减缓[97] 。一项随机对照研究显示, 根除H. pylori 后5 年内胃癌总体发生率并未降低, 但无癌前病变组的胃癌发生率显著降低[98] 。共识报告得出结论: 根除H. pylori 可能降低胃癌发生的危险性, 最佳根除时间为癌前变化( 萎缩、肠化生) 发生前。目前一致认为, 现有治疗方案的局限性限制了在全球范围内预防胃癌的可能性[96～99] 。因此, 胃癌预防的全球策略需要新的治疗方案。


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引言
    为促进H. pylori 致病机制的多学科研究而于1987 年成立的EHSG 多次成功举办年会, 组织有关儿科问题和临床试验的讨论, 并召开了数次关于H. pylori 感染治疗对象、方法和时间的共识会议。目前研究的热点是H. pylori 与胃癌的关系, 这也是一个重要的公共卫生问题。第三次Maastricht 共识会议对H. pylori 感染的处理指南进行了更新。来自26 个国家的50 名专家, 包括基层医师参与了2005 年3 月举行的共识会议。与会专家的选择基于其专业知识和发表文献数量。


2005年？是不是老了点？