新型抗血小板药物——从机制到临床

新型抗血小板药物——从机制到临床

   
随着对动脉粥样硬化血栓性疾病发病机制的认识不断深入，特别是对急性冠脉综合征（ACS）的认识，联合抗血小板药物治疗已经成为该类患者的主要治疗方法之一。抗血小板药物经历了半个世纪的循证过程，已经有了长足的发展。口服抗血小板药物从最早于1988年上市的双嘧达莫（无证据支持用于ACS治疗）,到1991年上市的阿司匹林（ACS基础用药，但单用疗效有限），再到P2Y12受体拮抗剂氯吡格雷和替格瑞洛，已经进入了一个划时代的新阶段。噻吩吡啶类药物的一个共同局限性在于均为前药，起效慢、变异大且不可逆，而替格瑞洛是第一个口服可逆性P2Y12受体抑制剂，其本身即为活性化合物。替格瑞洛具有双途径作用机制，即通过血小板（P2Y12）途径和腺苷（ENT-1）途径起作用。


    替格瑞洛在完全不同于二磷酸腺苷（ADP)结合区域的部位可逆结合P2Y12受体，抑制ADP信号传导，并使之构象发生改变，“锁住”受体使之处于非活化状态。当替格瑞洛分子解离后，受体仍然具有功能；替格瑞洛的可逆结合可能加宽了治疗窗，从而使其在有效减少缺血事件的同时，避免因过度抑制血小板而产生出血风险。ENT-1途径除了抑制血小板聚集/活化作用外，还具有心肌保护、血管舒张以及炎症调节等作用。Ⅱ期O N S E T / O F F S E T 和RESPOND研究显示，在稳定性冠心病患者阿司匹林治疗期间，替格瑞洛与氯吡格雷相比，能够更快速、强效且一致地抑制血小板聚集。


  PLATO是一项国际性研究，旨在评估替格瑞洛在急性ACS患者中能否取得有意义的心血管和安全性临床终点。该研究共纳入43个国家的18 624例急性ACS患者，24 h监测患者指标。结果证实，与氯吡格雷相比，替格瑞洛治疗12个月后主要终点事件发生率显著降低（9.8%与11.7%，P ＜0.001）；替格瑞洛组心血管病死率也明显低于氯吡格雷组（4.0%与5.1%，P =0.001）。而氯吡格雷的里程碑研究CURE显示，在阿司匹林基础上联用氯吡格雷未能显著降低NSTE-ACS患者心血管死亡。PLATO研究还评估了无事件患者在随机化后1～30 d及31～360d主要复合终点的发生率。结果发现，前30天内的相对危险度降低了12%，第31～360天相对危险度降低了20%。这表明，与氯吡格雷相比，接受替格瑞洛的患者心血管事件风险在早期即开始降低，上述获益可在12个月内持续增加。替格瑞洛和氯吡格雷在主要出血和致死性出血发生率方面无显著差异。P L A T O研究共入选1056例亚洲患者，占PLATO总人群的5.8%，在亚洲队列中，PLATO总人群中所观察到的与氯吡格雷相比替格瑞洛在所有主要及次要复合终点方面的获益仍存在。此外，亚洲队列中，与氯吡格雷相比，替格瑞洛在疗效与安全性终点（心血管死亡、心肌梗死、卒中及PLATO定义的主要出血）之复合终点方面仍具有显著临床净获益。