别嘌醇用药风险述评

别嘌醇用药风险述评

医药经济报2014年7月2日A08版 ■陈明（福建中医药大学附属第二人民医院药学部）


　　别嘌醇(allopurinol)，又名别嘌呤醇，通过抑制黄嘌呤氧化酶，使次黄嘌呤及黄嘌呤不能转化成尿酸，从而减少尿酸合成，进而降低血中尿酸浓度，减少尿酸盐在骨、关节及肾脏的沉积，是目前唯一能抑制尿酸合成的药物，在高尿酸血症等症的治疗领域发挥着重要作用。然而，随着药品的大量应用，其不良反应也日益凸显。
　　
　　以皮疹多见
　　
　　2013年底，国家食品药品监督管理总局发布《药品不良反应信息通报》，提示别嘌醇引起重症药疹的安全问题。据国家药品不良反应监测中心病例报告数据库资料显示，2012年1月1日至12月31日，共收到别嘌醇片不良反应/事件病例报告485例，严重不良反应/事件病例报告140例。严重不良反应/事件累及系统排名前三位的依次为：皮肤及其附件损害、胃肠道损害、全身性损害，三者合计占总例次的81.11%。
　　别嘌醇主要的不良反应为皮疹，且或伴有瘙痒。更严重的不良反应为剥脱性皮炎、Stevens-Johnson综合征、中毒性表皮坏死松解症等，同时伴有发热、寒战、白细胞减少或增多、嗜酸性细胞增多、关节疼痛、胃肠道反应、肝肾损害等。而这些不良反应有可能是严重的，甚至是致命的。
　　
　　发生机制不明确
　　
　　目前，别嘌醇ADR的发生机制尚不明确，可能是药物的直接毒性，亦可能是药物结构中的巯基激活免疫反应或生物化学反应，诱导机体产生某些症状和体征。巯基化学结构可引起系统性器官损害，其临床表现及组织学变化与移植物抗宿主反应相似。
　　有分析认为，别嘌醇的代谢产物别嘌二醇与人体的核糖核酸结合形成别嘌醇核糖核苷酸，作为抗原刺激机体产生抗体，该抗体与体内正常嘌呤、核糖核蛋白或核酸起交叉免疫反应，导致病程超过抗原本身持续时间。别嘌二醇半衰期约20h，肾功能不全时别嘌醇及别嘌二醇在肾脏排泄水平下降,半衰期可长达250h，积蓄到一定程度，即可引起ADR。因此，肾功能不全者更易发生别嘌醇相关ADR。

　　ADR的潜伏期长
　　
　　综合国内外的报道分析，别嘌醇发生ADR有以下特点：潜伏期长，一般在用药后2～8周甚至更长；ADR与药物蓄积有关，发病越晚，累积使用量越大的患者，预后越差。故使用别嘌醇应注意从小剂量渐增，以减少不良反应，并降低其严重性；ADR开始时常有短暂预报性症状:发热、皮肤发红、全身皮肤瘙痒、散在性小丘疹，如没有引起足够重视则进一步发展成为剥脱性皮炎；常伴有肝肾功能异常。肾功能损伤的程度与病情的轻重、皮疹类型和疾病的预后密切相关；全身症状明显，脏器损害严重，通常是药疹合并肾功能受损或原有肾功能不良加重，肝损害；嗜酸性细胞增高明显；药疹病程长，易反复；死亡风险高。

　　肾功不全者更常见
　　
　　别嘌醇所致剥脱性皮炎的高危因素主要有：男性患者；高龄患者；肝肾功能不全的患者；过敏体质的患者；别嘌醇过敏而再次使用的患者；一般的皮疹未引起注意而继续使用别嘌醇的患者。
　　肝肾功能不全患者使用别嘌醇后，因药物在体内的代谢和排泄途径受限，容易出现ADR。对于慢性肾功能不全者，别嘌醇易诱发严重皮疹、肝脏损害等一系列全身过敏性反应。痛风患者大多为中老年，且都有不同程度的肾脏损害，因此，该药物在体内的代谢时间延长，易造成蓄积，而在临床上可表现为潜伏期比一般的药疹长，治疗时间长，易出现病情反复等特点，而且严重ADR与肾损害有关系。特别是老年患者，随着年龄增长、肝肾功能逐渐退化、药物代谢排泄速率降低、半衰期延长等因素，服用别嘌醇后比年轻病例更容易发生严重ADR。另一方面，老年人基础疾病多见，联合用药比例较高，药物相互作用也较常见。
　　
　　ADR后及时停药
　　
　　对于使用别嘌醇出现ADR的患者，应及时停用别嘌醇。同时，及早应用足量的糖皮质激素。糖皮质激素治疗的原则是大剂量早期应用(初始剂量不足可使疗程延长并且会使糖皮质激素总剂量增加，导致不良反应)，见效后减量不宜过快(最少维持15天)，以防出现症状“反跳”。此外，还可以静脉滴注大剂量丙种球蛋白，以增强机体抵抗力，并具有抗炎抗病毒作用。同时，可正确和及时使用抗菌药物。由于患者抵抗力下降,全身皮肤溃烂、剥脱,很容易发生感染，因此，及时使用有效抗菌药物对于剥脱性皮炎的治疗至关重要。
　　当然，由于该药疹患者的肝肾功能有不同程度的损害，药物的代谢产物排泄比正常者慢，采取积极措施保护和改善肝肾功能，提高药物的代谢就显得格外重要。在治疗过程中，还应碱化尿液，通过口服碳酸氢钠并大量饮水加速药物排泄。
　　
　　用药监护三步走
　　
　　对于需要使用别嘌醇治疗的患者，临床药师应注意以下几方面的工作：
　　首先，用药前告知患者及家属可能发生的不良反应，做好安全用药的宣传，以便一旦发生可疑反应，及时了解处理。
　　其次，从小剂量开始用药，起初以每天50～100mg为宜，逐渐增加剂量，最大剂量＜600mg/天。Ccr
　　最后，嘱患者在服药期间多喝水，促进药物的排泄。注意监测血象，严密监测患者的肝肾功能指标，发现异常立即停药。用药过程中一旦出现不良反应应及时处置。临床上遇到发热、皮疹的病人应仔细询问病史、服药史等以防误诊。

　　别嘌醇联合用药禁忌

　　•别嘌醇与6-巯嘌呤(6-MP)合用时，抑制6-MP药物代谢酶可使后者分解代谢减慢而增加毒性，故6-MP应减至常用量1/4左右。
　　•别嘌醇不宜与氯化钙、维生素C、磷酸钾(或钠)同服，以防增加肾脏中黄嘌呤结石的形成。
　　•别嘌醇忌与布美他尼、呋塞米、美加明及吡嗪酰胺合用，因可增加血中尿酸浓度。
　　•别嘌醇与氢氧化铝合用，后者阻止别嘌醇在胃肠道的吸收，导致药效下降。
　　•别嘌醇与阿糖腺苷合用，别嘌醇可抑制阿糖腺苷代谢物阿拉伯糖次黄嘌呤的代谢，导致蓄积，毒性增强。
　　•别嘌醇与他莫昔芬合用有严重的肝毒性；与红霉素合用，两药的肝细胞毒性作用相加。
　　•别嘌醇与华法林合用，出现抗凝作用过度的情况，可能是别嘌醇抑制华法林的代谢，延长半衰期。
　　•别嘌醇与血管紧张肽转化酶抑制药合用，出现严重Stevens-Johnson综合征，因血管紧张肽转化酶抑制药偶可引起严重药疹，可能有累加作用。
　　•别嘌醇与茶碱合用可致茶碱中毒。
　　•别嘌醇与氨苄西林或阿莫西林合用时，可增加皮疹发生率和加重皮损，应避免合用。
　　•别嘌醇禁与铁剂同服。

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