心血管药物的新药新用

　在第51届美国麻醉医师年会上，康涅狄格州纽黑文市Hines医师报告，心力衰竭的药理学处理新模式现已集中在合成的儿茶酚胺衍化物或去甲肾上腺素类药上。

　　围手术期将应用两种“较新”强心药物多培沙明和米力农。甲状腺素是
用于评价其增加心肌功能的最新模式之一，也将在处理心功能不全方面发挥作用。一种新的DA－1特异性激动剂非诺多泮有降压和肾保护作用。目前临床研究已确认，加压素作为处理难治性血管舒张状态是有价值的药物。近年来临床研究的焦点已转向钙剂、磷酸二酯酶（PDE—III）抑制剂和其他儿茶酚胺的联合用药。

　　美国Hines医师在“第51届美国麻醉医师年会”上的报告认为，目前治疗心衰的药物重点已转向合成的儿茶酚胺或非肾上腺素类，他报告了多培沙明、米力农、甲状腺激素、非诺多泮、精氨酸加压素及儿茶酚胺的联合用药问题。

　　一、多培沙明

　　多培沙明乃合成的儿茶酚胺，结构与多巴胺和多巴酚丁胺相似。它与多巴胺能受体（DA）－1和β受体均有亲和力，但对β2的亲和力比β1大9.8倍，它的正性肌力作用很可能来自对神经元儿茶酚胺摄取的抑制作用。由于它兴奋DA1能增加内脏（肠、肾、肝、脾）血流，兴奋β2增加每搏输出量和心率，降低外周血管阻力，并显著增加尿量，但心动过速发生率可达5％～8％。

　　研究表明，多培沙明可增加慢性心衰病人的心脏功能，但因它增加心率和快速心律失常的发生率，限制了在体外循环（CPB）病人中的应用。由于多培沙明兴奋DA1使内脏和肾血流增加，理论上用于辅助治疗败血症性休克病人是有益的。总之，多培沙明对DA1和β2受体的联合兴奋导致心肌变力性和变时性作用的增强，对全身和肺血管也有明显扩张作用。

　　二、磷酸二酯酶（PDE)—III抑制剂

　　PDE－III抑制剂可分为双吡啶类（氨力农和米力农）和咪唑类（依诺昔酮），作用方式均为非儿茶酚胺类或非肾上腺素类，它们的正性肌力作用不依赖β受体的刺激，所以既不为β受体阻滞剂所改变，也不因β受体下调而降低。PDE－III抑制剂的作用机制是抑制心肌中占优势的III型磷酸二酯酶，导致cAMP增加，从而增加进入细胞的钙通道和正性肌力作用。由于cAMP的继发增加，还产生全身和肺血管扩张，但动脉压的改变间接来自心输出量的增加，故不应作为纯的加压药物。其血液动力学作用为心输出量增加，肺毛细血管楔压和外周血管阻力下降，但心率和心肌氧耗量增加不明显。

　　米力农是第二代PDE—III抑制剂，它既有正性肌力作用又有血管扩张作用，但正性肌力作用大约是氨力农的20倍。血小板减少症是PDE—III抑制剂特别是氨力农的潜在问题，但有人证实心脏手术病人在输注米力农48小时后未见血小板计数显著下降。米力农能改善心肌舒张功能（顺应性）和冠脉灌注，其机制是降低左室壁张力，增加左室充盈，使心肌血流和氧供处于最佳状态。给药方法是先给负荷量50μg/kg10～15min内注完，之后持续输注0.5μg/kg以保证最佳血浆浓度，采用此法其半衰期可维持到CPB后50分钟。

　　PDE抑制剂对血管也有独特影响，尤其是血管平滑肌，因内乳动脉（IMA)和冠状动脉的内皮细胞易受细胞因子和CPB的机械损伤，米力农能明显舒张IMA故对CPB有一定价值。Lombalo比较了肾上腺素组（0.03μg/kg/min）和米力农组（50μg/kg）对CPB后左室顺应性的影响，结果米力农组LVEDA增加15％，而肾上腺素组未见改善。Prielipp还证实上述给药法米力农能显著增加ICU病人的心脏指数和氧供。

　　三、甲状腺激素

　　临床和动物实验都提示，CPB后甲状腺激素水平下降可能是心功能下降的原因之一，因为CPB后T3下降与CPB血液稀释和给肝素后的下降不成比例，而且以CPB结束和CPB后最初数小时下降最明显，直到CPB后12～24小时才逐渐恢复。Novitzky在停机前对10例心输出量下降的病人给予T3，使T3达到正常范围，结果病人不仅平均动脉压和心率增加，左侧动脉压和中心静脉压下降，还使另外5例不能脱机病人在20～50min内终止CPB。

　　甲状腺激素还可用于改善脑死亡病人（器官供体）的心功能，与未用T3的供体相比，静脉输注T32μg/h不仅使供体平均动脉压和心率改善，中心静脉压下降，还减少了正性肌力药的用量，但目前尚不能在心脏手术病人中常规使用T3，因为它在CPB后促进病人恢复的作用和机理仍需进一步研究。

　　四、非诺多泮

　　非诺多泮是强效血管扩张剂和选择性DA1激动剂，它扩张肾和全身血管且有剂量依赖性。临床试验显示非诺多泮能降低血压，增加肾血流量并促进利尿利钠。但该药无正性肌力和扩张静脉活性，也不通过血脑屏障和具有中枢作用。在急性肾功能不全时它直接作用于肾小管产生利尿利钠，因为高血压和肾衰时肾血管会收缩，而其选择性兴奋DA1可使肾血管扩张并改善肾功能。

　　非诺多泮目前主要用于围术期高血压的处理，该药不经细胞色素P450系统，而是迅速经肝脏结合代谢，半衰期约4～12min。在治疗高血压事件时临床剂量为0.01～0.3μg/kg/min，其降压起效的中位时间为10min。

　　五、精氨酸加压素（AVP）

　　AVP是下丘脑合成的内源性肽从垂体后叶释放，但释放AVP通常由血管容量和时间的改变刺激。AVP与两种不同型受体结合：肾型（V2）和血管运动型（V1）。

　　正常情况下AVP对血压的维持作用很小，最近的研究证明，AVP有助于治疗某些难治性血管扩张状态，即“心脏切开后血管扩张性休克”综合征，其特点是儿茶酚胺抵抗，尽管大剂量输注去甲肾上腺素，但外周血管阻力≤650达因，血压≤65mmHg，这种病人需同时使用左室辅助装置和AVP才能使血流动力学达到最佳状态，输注AVP可减少去甲肾上腺素用量。

　　败血症休克和CPB后血管扩张状态可用AVP治疗。尽管血管扩张的准确机制尚不清楚，但这类病人循环中AVP却明显减少。对此类病人输注AVP2～8u/h，可见血流动力学显著改善。但由于内源性抑制机制，超过8u/h作用不再增强。

　　六、儿茶酚胺联合治疗

　　静注儿茶酚胺仍是临床强心治疗的主要手段，但近年来临床研究的焦点已转向钙剂、PDE—III抑制剂和其它儿茶酚胺的联合用药。问题是联合用药是协同、相加还是拮抗？研究表明，β受体兴奋剂与PDE抑制剂合用对心功能有正向作用，因为它们通过不同机制增加进入细胞的钙通道。肾上腺素与氨力农合用对低心排有相加作用，但肾上腺素与多巴酚丁胺合用就没有相加作用。另一方面CPB后给予氯化钙可致心脏对儿茶酚胺不反应，但用PDE—III抑制剂则不造成这种情况。

　　评 论

　　亚州心脏病医院麻醉科邓硕曾教授称，儿茶酚胺类药仍然是临床强心治疗的主要手段，但近年来有转向合成儿茶酚胺或去甲肾上腺素类药，并出现联合用药相互协同或相加的趋势，多培沙明主要兴奋DA－1和β2受体，增加内脏和肾血流，对脓毒性休克有明显疗效，但不是降压药。米力农系PDE－III抑制剂，其正性肌力作用是氨力农20倍，且很少发生血小板减少症，可作为心脏移植的桥梁。甲状腺激素T3可用于改善器官供体（脑死亡）的心功能，减少正性肌力药的应用。非诺多泮是强效扩血管药和DA－1激动药，主要用于围术期抗高血压治疗并改善肾功能，精氨酸（AVP）主要用于治疗难治性血管扩张的休克状态。肾上腺素与米力农合用对低心排有相加作用，虽两者作用机制不同，但肾上腺素与多巴酚丁胺合用无相加作用，使用钙剂反而会削弱儿茶酚胺的作用也值得我们重视。