ALDH2基因型与硝酸甘油个体化应用

ALDH2基因型与硝酸甘油个体化应用

文章来源：百傲科技 发布时间：2016-11-30 08:40:32

    1896年12月，也就是在阿尔弗雷德·诺贝尔去世前不到两个月的一天，他给他的一位同事留言：“医生给我开的药竟是硝酸甘油，难道这不是对我一生巨大的讽刺吗？他们为了不使化学家和公众感到恐惧，因此把这种药称为三硝酸甘油。”当时诺贝尔患有严重的胸痛，即现在人们所熟知的心绞痛。也就是说在那个年代医生们就已知道硝酸甘油——这一甘油炸药的活性成分可以很好地缓解疼痛。
    一百四十多年以来，硝酸甘油始终在临床上作为抗心绞痛的一线用药。虽然19世纪的科学家们已经掌握了硝酸甘油这一烈性炸药的工作原理，为什么它在治疗心绞痛上也有很好的疗效？
    这个问题从1879年William Murrell确认硝酸甘油可以治疗心绞痛开始，人类从未停止过探索。然而初步解开硝酸甘油治疗之谜，是在人类花费了整整一百年之后。1979年Louis Ignarro将NO吹进浸泡动脉的溶液中，血管发生了松弛反应，1980年Robert Furchgott发现内皮细胞可释放一种使血管舒张的因子，即EDRF，并证明EDRF就是NO（一氧化氮）。
    在随后的研究中，人们普遍认为硝酸甘油的中间代谢产物——NO是其舒张血管的主要活性物质。硝酸甘油在体内代谢产生的NO分子由内皮细胞转移至平滑肌细胞，在此激活鸟苷酸环化酶（GC），鸟苷酸环化酶将三磷酸鸟苷（GTP）转化为环一磷酸鸟苷（cGMP）；经过一系列细胞内的生理生化反应，平滑肌细胞放松，血管舒张。
    其治疗心绞痛的生理机制不仅仅是通过直接舒张冠心病缺血区域的侧支循环，从而直接增加缺血区域的氧供，更主要的是在于其舒张动静脉血管，可以降低心脏的前后负荷，从而降低心脏的氧耗。
    尽管随后的研究对硝酸甘油治疗心绞痛的生理机制阐述相对清楚，但是硝酸甘油具体的分子代谢机制一直没有报道，到2002年6月，Stamler等发现人类乙醛脱氢酶2（ALDH2）是硝酸甘油在人体内代谢产生二硝酸甘油（GDN），无机亚硝酸盐和一氧化氮的重要酶。在血管平滑肌中，产生的二硝酸甘油主要为1,2-二硝酸甘油，并且硝酸甘油代谢活性的丧失至少会部分地导致硝酸甘油的耐受。
    而在这一系列的生理生化反应中，乙醛脱氢酶2（ALDH2）扮演着非常重要的角色。已多项研究分别采用了双硫仑、水合氯醛、氨基氰、乙醛等ALDH2的抑制剂在动物体外及体内试验，证明了抑制ALDH2的活性可以部分抑制NTG的作用。
    上海复旦大学一项针对80位服用硝酸甘油的患者的研究显示，ALDH2*1/*1患者服用硝酸甘油的无效率为14.9%，而ALDH2*2携带者（*1/*2、*2/*2）服用硝酸甘油的无效率达到了42.4%。然而在上述的研究中，使用ALDH2抑制剂或者天然的ALDH2突变都无法使硝酸甘油完全失效，证明硝酸甘油在体内还有其他的代谢途径。
    上海交通大学医学院附属瑞金医院心脏内科参与的一项重要研究认为，硝酸甘油对部分病人疗效不佳是因为遗传因素，而非“耐药性”所致。
    该研究也介绍到人体内的“线粒体乙醛脱氢酶2”（ALDH2）是硝酸甘油的有效代谢物“一氧化氮”形成的关键，但如果病人ALDH2基因中携带有“Lys-504”的突变，就会影响ALDH2的酯酶活性，使硝酸甘油在体内的生物转化过程受阻，从而不能有效代谢硝酸甘油，导致一氧化氮减少甚至无法产生一氧化氮，药物也就难以有效发挥作用。“医生在临床使用硝酸甘油的过程中，必须考虑病人这一遗传因素。”

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