甲氧西林耐药金葡菌感染，您真的选对药了吗？

革兰阳性（G⁺）菌的多重耐药问题日益突出，尤其是耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）已引起全球关注。我国连续多年的细菌耐药监测数据显示，MRSA仍然是医院获得性感染的主要原因之一^[1]。值得注意的是，与MSSA感染相比，MRSA感染的病死率显著升高，住院时间明显延长，医疗费用显著增加^[2]。此外，患者的炎性反应、应激等病理生理变化常导致抗菌药物的药代动力学-药效动力学（PK/PD）发生显著改变，常规给药方式可能导致治疗失败或增加药物毒性。因此，优化的抗感染治疗策略尤为重要。

当前，万古霉素、利奈唑胺、达托霉素、替考拉宁、头孢洛林等均是治疗MRSA感染的有效药物。其中，万古霉素是具有三重杀菌机制的首个糖肽类抗菌药物，是治疗MRSA感染的首选药物，可明显提高治愈率，降低病死率，但该药有一定肾毒性；利奈唑胺具有分子量小、组织穿透力强等药动学优势，但为抑菌剂，长期使用，骨髓抑制等不良反应发生率显著增加；替考拉宁具有肾毒性低的优势，但起效慢；而达托霉素可被肺泡表面活性物质灭活等。那么，面对MRSA引起的各类感染及供选用的有效药物，我们该如何抉择呢？

PART1

肺炎（VAP/HAP）

万古霉素是治疗MRSA肺部感染（HA-MRSA/CA-MRSA）的王牌药物，但单独应用治疗MRSA肺炎尤其是呼吸机相关肺炎（VAP） 的疗效常不满意，并屡有治疗失败的病例报告，缘于其渗入肺泡衬液和肺泡细胞的量低。此外，有研究证明，当MIC≥1mg/L时，万古霉素杀菌活力降低。小样本临床试验显示，万古霉素联合利福平可获较好疗效，但缺乏大样本临床资料。利奈唑胺在肺组织和肺泡衬液中有较高浓度（表1），在金黄色葡萄球菌肺炎的临床试验中，其有效率、细菌清除率和总病死率均与万古霉素治疗组相仿。抗菌药物选用策略见表2。

表1抗菌药物在肺泡上皮衬液及肺泡巨噬细胞中的浓度^[3]

表2 MRSA肺炎的抗菌药物选用策略^[4-5]

PART2

皮肤软组织感染（SSTI）

^{SSTI的成功治疗，除了选用对MRSA具有良好抗菌活性的的抗菌药物外，还需考虑以下因素：①药物渗透到皮肤和软组织的能力：如药物的分子量、表观分布容积（Vd）、亲脂性和蛋白结合率；②宿主因素：患者基础疾病，尤其是复杂性皮肤软组织感染（cSSTIs）。如血管疾病或糖尿病等基础并发症可使正常血液和淋巴回流受阻，导致组织坏死，药物难以穿透坏死组织达到有效治疗浓度。分子量小、蛋白结合率低及亲脂性的抗菌药物具有较好的组织渗透性，在选用药物时，应根据患者的基础状况及药物特性，加以考虑。}

表3抗菌药物在皮肤及软组织中的渗透性^[6]

表4 MRSA皮肤软组织感染的抗菌药物选用策略^[6-7]

^{备注：TMP-SMZ：复方磺胺甲恶唑；cSSTIs：复杂性皮肤软组织感染。}

PART3

骨关节感染

虽然，万古霉素具有很差的骨组织穿透能力，但仍是治疗MRSA骨关节感染的首选药物。利福平具有良好的骨组织及生物膜渗透性，推荐联合使用利福平，以提高治疗成功率。虽然喹诺酮类药物对MRSA感染有效，但单独使用易诱导耐药，需联用利福平。我国MRSA对克林霉素耐药率高，但该药在骨组织中浓度高，用药前需做药敏试验。利奈唑胺具有极好的骨组织渗透性，但存在骨髓抑制毒性，不适合长疗程治疗，可作为口服序贯选用。

表5 MRSA骨关节感染的抗菌药物选用策略^[4,8-9]

PART4

菌血症及感染性心内膜炎

MRSA相关菌血症及感染性心内膜炎患者病情危重，其中，感染性心内膜炎死亡率高达30-37%。万古霉素是治疗MRSA菌血症及感染性心内膜炎的首选药物。当MIC≥1mg/L、肾功能不全患者或万古霉素治疗失败的患者，选用达托霉素可提高患者存活率。达托霉素为脂肽类，与万古霉素相比，杀菌作用快速、强大，但达托霉素为浓度依懒性杀菌药，小剂量使用有出现敏感性降低及治疗失败的报道。此外，达托霉素存在治疗后出现耐药的缺点，联合使用β-内酰胺类抗菌药物可避免耐药。利奈唑胺为抑菌剂，组织分布较广，血药浓度低导致治疗失败并出现细菌耐药，因此，只作为MRSA 血流感染的或感染性心内膜炎的二线治疗。虽然替考拉宁的疗效不及万古霉素，但是肾功能不全患者可以选用。

表6 MRSA菌血症及感染性心内膜炎的抗菌药物选用策略^[4,5]

备注：Q/D：奎奴普丁-达福普汀。

PART5

尿路感染（UTI）

由金黄色葡萄球菌导致的社区获得性尿路感染很少见，但是，在医院获得性复杂性尿路感染中却扮演着重要的角色。此外，MRSA尿路感染患者未经治疗，可能导致严重的危及生命的并发症，如败血症。因为金黄色葡萄球菌可稳固的粘附于尿道，因此，合理的抗感染治疗对患者预后至关重要。

表7 MRSA尿路感染的抗菌药物选用策略^[10]

备注：uUTI：单纯性尿路感染；cUTI：复杂性尿路感染；VRE：万古霉素耐药肠球菌。

PART6

中枢神经系统感染

由于 MRSA的多重耐药性及血脑屏障，抗菌药物在病变部位难以达到有效浓度，治疗棘手。万古霉素、达托霉素及替考拉宁均有很高的分子量，其中，达托霉素及替考拉宁的蛋白结合率高达90%及以上，难以透过血脑屏障，即使脑膜炎时，渗透到炎症性脑膜组织的浓度也十分有限。约22%的利福平可渗入到炎性和非炎性脑膜组织，在脑脊液内可达杀菌浓度，有专家建议万古霉素联合用利福平治疗中枢神经系统感染。文献报道，万古霉素对葡萄球菌的最佳PK/PD指标为AUC0-24h/MIC≥ 400，对万古霉素治疗反应差的患者，采取万古霉素24h持续输注方案可以快速实现PK/PD目标。与间断输注相比，万古霉素24h持续输注具有降低日剂量，减少ADR、增加组织渗透性等优势^[11]。

表8 MRSA中枢神经系统感染的抗菌药物选用策略^[4,12]

备注：LD：负荷剂量；CSF：脑脊液。

PART7

小结

在世界卫生组织（WHO）耐药菌清单上，MRSA仍然位于“高度优先”的地位，而MRSA的治疗药物有限。除了及时进行外科干预，当务之急是依据药物的特性及患者的实际病理生理状态，制定个性化的抗感染方案。

参考文献：

[1] 2020年 CHINET 中国细菌耐药性监测.

[2] 中华医学会甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌感染治疗策略专家组.中华医学会感染与抗微生物治疗策略高峰论坛：甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌感染的治疗策略[J], 中国感染与化疗杂志, 2011, 6(11): 401-416.

[3] Kiem S, Schentag JJ. Interpretation of Epithelial Lining Fluid Concentrations of Antibiotics against Methicillin Resistant Staphylococcus aureus[J], Infect Chemother, 2014, 46(4): 219-225.

[4] 桑福德. 热病：桑福德抗微生物治疗指南（第48版）[M]. 范洪伟, 吕玮, 吴东, 译. 北京：中国协和医科大学出版社, 2019.

[5] Liu C, Bayer A, Cosgrovre SE, et al. Clinical practice guidelines by the infectious diseases society of america for the treatment of methicillin-resistant Staphylococcus aureus infections in adults and children: executive summary[J], Clin Infect Dis.2011, 52(3): 285-292.

[6] Bassetti M, Baguneid M, Bouza E, et al. European perspective and update on the management of complicated skin and soft tissue infections due to methicillin-resistant Staphylococcus aureus after more than 10 years of experience with linezolid[J], Microbiol Infect. 2014, 20(4): 3-18.

[7] Montravers P, Snauwaert A, Welsch C. Current guidelines and recommendations for the management of skin and soft tissue infections[J], Curr Opin Infect Dis. 2016, 29(2): 131-138.

[8] Landersdorfer CB, Bulitta JB, Kinzig M, et al. Penetration of antibacterials into bone: pharmacokinetic, pharmacodynamic and bioanalytical considerations[J], Clin Pharmacokinet. 2009, 48(2): 89-124.

[9] Kutscha-Lissberg F, Hebler U, Muhr G, et al. Linezolid Penetration into Bone and Joint Tissues Infected with Methicillin-Resistant Staphylococci[J], Antimicrob Agents Chemother. 2003, 27(12): 3964-3966.

[10] Chen YH, Ko WH, Hsueh PR. Emerging resistance problems and future perspectives in pharmacotherapy for complicated urinary tract infections[J], Opin Pharmacother. 2013, 14(5): 587-596.

[11] Cristallini S, Hites M, Kabtouri H, et al. New regimen for continuous infusion of vancomycin in critically ill patients[J]. Antimicrob Agens and Chemother, 2016, 60(8): 4750-4756.

[12] Nau R, Sorgel F, Eiffert H. Penetration of Drugs through the Blood-Cerebrospinal Fluid/Blood-Brain Barrier for Treatment of Central Nervous System Infections[J], Clin Microbiol Rev. 2010, 23(4): 858-883.

本文作者：徐关丽，医学硕士，主管药师，ICU专业临床药师，中华医学会临床药师培训基地抗感染专业带教师资，攀枝花市医学会临床药学专委会委员，攀枝花市药事管理质控分中心秘书。

2013年毕业于重庆医科大学，2017年在上海交通大学医学院附属瑞金医院完成卫计委临床药师ICU专业规范化培训；2018年在西京医院完成“中华医学会临床药师师资规范化培训”。长期从事临床药学工作，擅长多重耐药菌抗感染方案制定、基因检测个体化用药报告解读、重症患者个体化用药等。

主研并参加多项课题，发表学术论文10余篇，其中中华牌论著1篇；获得“国家级”优秀论文奖3项：中华医学会临床药学分会优秀论文奖；中国临床药学学术年会论文优秀奖；中国临床药学学术年会论文优秀个案奖。

挺不错