糖尿病新药撷萃

                                                                                          糖尿病新药撷萃

文 王建华（山东省济南医院糖尿病诊疗中心主任医师）

编者按：联合国糖尿病日即将到来，今年的主题是“糖尿病教育与预防”。作为临床医生，理当拿起对抗糖尿病的武器来为患者谋福利。科技发展日新月异，治疗糖尿病的新药不断问世，极大地丰富了临床治疗手段，也给临床医生提供了更多选择。本版，让我们来了解几种上市不久的糖尿病治疗新药。　　胰高血糖素样多肽1：安全性佳
　　早在上世纪初就有国外学者注意到：口服或者静脉注射等量的葡萄糖，前者对胰岛素的促泌作用要明显优于后者，这说明肠道内可能存在某种能促进胰岛素分泌的物质。直到20世纪80年代中期，人们才研究清楚这种物质是由肠道神经内分泌细胞分泌的一种肠促胰岛素激素——胰高血糖素样多肽1（GLP-1）。GLP-1通过促进胰岛细胞分泌胰岛素，抑制胰高血糖素（一种胰岛素拮抗激素中）的分泌，发挥降糖作用。另外，GLP-1的降糖作用具有葡萄糖浓度依赖性，只有在血糖较高时才会刺激胰岛素分泌，血糖不高时对胰岛素分泌没有刺激作用，符合生理需要，因而安全性好。
　　GLP-1除了可以安全有效地降低血糖，还有许多其它有益的作用：
　　1）保护胰岛功能：GLP-1能促进胰岛细胞增殖，延缓细胞凋亡，改善胰岛细胞功能，尤其是能提高第一时相胰岛素分泌能力。此外还可增加外周组织对胰岛素的敏感性。
　　2）降低体重：GLP-1具有延长胃排空时间、抑制食欲、减轻体重的作用，尤其对肥胖的2型糖尿病患者更加有益。
　　3）降低血压：研究发现，GLP-1单用或与其他药物联用可使2型糖尿病患者收缩压平均降低2.7~4.5mmHg。血压每降低5.6mmHg，心血管疾病死亡风险降低18%。如利拉鲁肽的降压作用会带来更大的心血管益处。
　　4）降低血脂：研究还发现，GLP-1能够降低甘油三酯水平。动物实验则提示GLP-1可能有保护心脏功能的作用。
　　然而人体产生的GLP-1很不稳定，很快就会被体内的二肽基肽酶-4（DPP-4）降解掉，半衰期仅为1~2分钟，因此若使用天然GLP-1来降低血糖，必须持续静脉输注或持续皮下注射，这就大大限制了其在临床上的推广使用。
　　此后多年间，人们不断探索，希望能找到延长GLP-1作用时间的方法。随着GLP-1类似物研发成功，这个问题已经得到了解决。GLP-1类似物同样可与GLP-1受体相结合，产生与GLP-1相同的生理作用，但因其能抵抗DPP-4的降解和肾脏清除，因而半衰期较长（12~14小时），每日仅须皮下注射1次就能起到良好的降糖作用。
　　临床研究结果显示，GLP-1类似物具有优异的降糖效果，无论是单独应用还是与其他口服降糖药联用，都能够迅速、高效和持久地降低血糖及糖化血红蛋白水平。研究还发现，与从口服降糖药转为GLP-1类似物治疗者相比，既往未使用过口服降糖药的患者初始使用GLP-1类似物，糖化血红蛋白降幅更大。这提示，早期使用GLP-1类似物可能效果更佳。研究发现，GLP-1类似物除可能引起恶心等轻度不良反应外，未见其他不良事件发生。
　　笔者认为，GLP-1类似物代表了新一代治疗2型糖尿病药物的诞生，相信随着临床应用的推广，将使众多难治性糖尿病患者得到良好的控制。如利拉鲁肽每日仅须皮下注射1次就能发挥极佳的降糖作用，且出现低血糖风险极低，并能够降低体重，改善胰岛β细胞功能，降低血压，显示出了延缓糖尿病进展及减少糖尿病心血管并发症发生的潜力。这种集多种效果于一身的特点是现有的降糖药物所不具备的，也有望给糖尿病治疗领域带来一场革命。
　　DPP-4抑制剂：口服耐受好
　　如前所述，胰高血糖素样多肽1是一种能够降血糖的激素。由于它的药效太短，只要一被释放到血中，几分钟之内，就会被二肽基肽酶-4（DPP-4）降解而失去生物活性，所以不能当成药物来使用。于是人们设想，能否通过抑制DPP-4的活性来阻止GLP-1的降解，从而延长天然GLP-1的作用时间。如今这种想法已经变成了现实，DPP-4抑制剂目前已经上市。与GLP-1不同，DPP－4抑制剂可以口服给药，患者耐受性好。
　　胰淀粉样多肽：延缓吸收
　　胰淀粉样多肽是一种由37个氨基酸残基构成的多肽激素，进餐后由胰腺β细胞释放，具有多种生理功能，如延缓食物（包括葡萄糖）在小肠的吸收速度，通过抑制胰高血糖素分泌，减少肝糖的产生，降低患者食欲，协助机体调节血糖水平等。不过，天然胰淀粉样多肽在溶液中并不稳定，易水解，具有粘稠性大、易凝集的特点，因而不适合用于临床治疗。
　　普兰林肽（Pramlintide）是人工合成的胰淀粉样多肽类似物，该药已于2005年3月被FDA批准用于1、2型糖尿病的辅助治疗，目前只有针剂。普兰林肽与胰淀粉样多肽的氨基酸序列差异表现在前者第25、28和29位上由脯氨酸所替代。
　　研究证实，普兰林肽可以延缓葡萄糖的吸收，抑制胰高血糖素的分泌，减少肝糖生成和释放，因而具有降低血糖，减少血糖波动，改善总体血糖控制的作用。
　　选择性大麻碱受体CB1阻滞剂：减轻胰岛素抵抗
　　应用单一药物来治疗糖尿病相关的多种代谢紊乱将是未来的发展方向。选择性大麻碱受体1（CB1）阻滞剂利莫那班（Rimonabant）主要作用于内源性大麻系统。
　　目前的临床试验表明，口服利莫那班可以减轻胰岛素抵抗，降低血糖、血脂、血压、体重及腰围，全面改善各种心血管危险因素。可以预言，该药物将在2型糖尿病和心血管疾病的防治中发挥重要作用。

基层医院 2012年11月12日 D23版

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