吸入抗生素在呼吸机相关感染中的应用

吸入抗生素在呼吸机相关感染中的应用
2015-04-22 16:08 来源：丁香园
呼吸机相关肺炎（VAP）一直以来都是 ICU 感染中发病率和死亡率最高的疾病。呼吸机相关气管支气管炎（VAT）和 VAP 的诊断标准敏感性和特异性较差，因此 VAT 和 VAP 的实际发病率仍存有争议。
ICU 中呼吸机相关感染不可避免，50% 以上的抗生素使用与呼吸机相关感染有关。鲍曼不动杆菌、铜绿假单胞菌和抗碳青霉烯类肠肝菌群的患病率正在不断增加。在一些医院中，这些病原菌会对包括多粘菌素在内的所有抗生素耐药。
吸入抗生素治疗是将抗生素通过气管插管或气管切开的方式应用至患者体内。当静脉抗生素应用对地区性多重耐药（MDR）或广泛耐药（XDR）的革兰阴性菌无效时，不少 ICU 医生会经验的使用吸入抗生素治疗。
美国纽约州立大学石溪分校呼吸危重病科 Palmer 博士等就吸入抗生素在呼吸机相关感染中的应用这一话题发表综述，文章刊登在近期出版的 Curr Opin Pulm Med 上。
概述
合并呼吸道感染的机械通气患者可使用的雾化吸入抗生素（适应征外使用，美国 FDA 批准）包括：阿米卡星、阿米卡星类制剂（目前在 3 期临床试验招募患者阶段）、阿米卡星 / 磷霉素制剂（目前 1 期临床完成）、多粘菌素、多粘菌素甲磺酸钠（多粘菌素前药，多粘菌素 E）、头孢他啶、庆大霉素、妥布霉素、妥布霉素类制剂（美国 FDA 批准用于定植铜绿假单胞菌的自发呼吸囊性纤维化患者）、西索米星、万古霉素。
因为治疗费用、治疗紧迫性、雾化吸入器可供选择范围有限，很多医生在进行雾化吸入时会使用当地医院目前使用的雾化吸入器。因此，不同研究中使用的雾化吸入器各不相同；当雾化吸入器连接入通气回路中时，其功效也不明确。
事实上，大多数 ICU 吸入治疗的研究中并没有描述雾化吸入的具体方式，也并未阐述吸入抗生素的作用部位、肺内或呼吸道分泌物中抗生素浓度，抗生素剂量往往是经验性应用。
呼吸道感染与吸入治疗
重症患者口咽部往往定植有多重耐药菌（MDRO）。气管插管后 24 小时内，气囊周围粘膜出现局部损伤，粘膜纤毛清除功能显著下降。定植于口咽部的病原菌可通过微量吸入进入近端气道。聚集于气囊周围的口腔分泌物可逐渐向远端气道迁移。此外，定植于呼吸机通气回路中的病原菌也可通过气管插管直接进入肺部。这一发生于气管支气管树、从定植进展为感染的过程被称为 VAT。
VAT 可分为两类，第一类 VAT 有典型的局部近端气管支气管感染临床表现，无证据提示存在肺深部感染，合并全身中毒表现，如发热和白细胞增加。
第二类 VAT（VAT-A）是指解剖结构上确实存在肺内化脓性感染，但可伴或不伴有全身感染表现，影像学表现的改变不能除外 VAT。目前认为这类 VAT 的感染对于静脉抗生素治疗效果不理想。
导致静脉抗生素治疗效果不佳的主要原因包括：气道抗生素浓度低于血液抗生素浓度，气道中病原菌需要 10-25 倍最低抑菌抗生素浓度才能达到杀菌活性，病原菌存在生物膜可使抗生素渗透功能下降从而降低静脉抗生素应用的疗效。
给予 VAP 患者使用静脉抗生素治疗，近端肺部感染病灶往往难以治愈、可表现为感染持续存在且反复发生。VAT-A 类患者早期治疗，可避免进展为 VAP。
VAT 和 / 或 VAP 治疗相关临床研究
Ioannidou 等针对 1950-2007 年发表的小规模随机对照研究（RCT）进行了 meta 分析指出，吸入抗生素可有效治疗 VAP。研究评估了局部抗生素治疗（雾化吸入或滴入吸入）和局部抗生素联合静脉抗生素治疗 VAP 患者的疗效。研究共纳入了 5 个 RCT，共计 176 名患者。
使用的抗生素包括妥布霉素、西索米星和庆大霉素。其中的 4 个研究为雾化吸入联合静脉抗生素治疗。该 meta 分析证实，雾化吸入或静脉抗生素治疗可有效缓解 VAP 的症状和体征。雾化吸入和静脉抗生素治疗在死亡率和药物不良反应上无明显统计学差异。
吸入抗生素治疗 VAT 临床研究
有两个 RCT 评估了雾化吸入抗生素治疗 VAT 的疗效，两项临床研究均由同一个研究团队进行。研究并未除外那些合并 VAP 的 VAT 患者。研究发现，雾化吸入抗生素后，气道分泌物内抗生素峰浓度是经静脉给药后血药浓度的 200 倍。
研究人员推测，高浓度抗生素作用于近端气道感染可缓解或改善呼吸道感染症状或体征，通过消除局部病原菌种群来减少细菌耐药的发生。受试者根据气道分泌物革兰染色结果随机接受雾化吸入抗生素或安慰剂。若临床症状和体征提示存在肺炎，则给予静脉抗生素应用。
研究发现，雾化吸入组呼吸道症状改善更明显、拔管患者更多、需要额外抗生素治疗患者比例更低。对于 7 个单纯 VAT 患者，没有一个进展为 VAP。这些研究结果表明 ICU 中雾化抗生素吸入治疗对于 VAT 和 VAP 患者的重要作用。
最近，另一个随机双盲安慰剂对照研究针对合并 VAT-A 或有呼吸道感染症状（有脓性分泌物、临床肺部感染评分≥6 分）的重症长期机械通气患者进行了评估。研究将受试者随机分配至雾化吸入抗生素组和生理盐水安慰剂组接受 14 天的吸入治疗。
若受试者存在 VAP 或其他感染，可给予静脉抗生素治疗。研究发现，相比安慰剂组，吸入抗生素治疗可显著降低临床肺部感染评分、减少脓性分泌物。
雾化吸入多粘菌素治疗呼吸机相关感染
高度耐药的铜绿假单胞菌和鲍曼不动杆菌的出现使人们重新开始使用多粘菌素（多粘菌素 E）和多粘菌素甲磺酸钠（CMS）。多粘菌素通过破坏细胞膜通透性、中和细胞膜上脂多糖（LPS）来发挥杀菌活性，有神经毒性和肾毒性。
目前已有数个小规模非随机临床研究、一个 RCT、一篇综述和一篇 meta 分析评估了雾化吸入和静脉多粘菌素治疗 MDR 革兰阴性菌的疗效（特别是鲍曼不动杆菌）。
MDR 革兰阴性杆菌会产生广谱β- 内酰胺酶和金属 -β- 内酰胺酶。鲍曼不动杆菌往往对多粘菌素 B 或多粘菌素 E 敏感。但是目前也有对多粘菌素 E 耐药的报道。
Arnold 等在一个回顾性队列中比较了静脉抗生素治疗和雾化吸入治疗的疗效。研究对象为铜绿假单胞菌和鲍曼不动杆菌感染的 VAP 患者。单用静脉抗生素治疗为 74 人，雾化吸入多粘菌素 E 治疗的有 19 人，雾化吸入妥布霉素治疗的有 10 人。
研究发现，入组时静脉治疗组的急性生理和慢性健康评分（APACHE）II 评分较低。雾化吸入组的 MDRO 更多。尽管如此，雾化吸入组 30 天生存率显著高于单用静脉治疗组。
Lu 等通过一个前瞻性观察性研究评估了大剂量雾化吸入多粘菌素（5 百万国际单位 /8 小时）的疗效。研究共招募了 165 名铜绿假单胞菌和鲍曼不动杆菌感染的 VAP 患者。根据病原菌（铜绿假单胞菌和鲍曼不动杆菌）对β- 内酰胺类、氨基糖苷类或奎诺酮类药物敏感与否，分为药物敏感组（122 名）和 MDR 组（43 名）。药物敏感组受试者给予静脉抗生素治疗 14 天。
MDR 组受试者给予雾化吸入多粘菌素治疗（5 百万国际单位 /8 小时）7 到 19 天，其中 28 名患者接受多粘菌素单药雾化吸入治疗，其余 15 名患者在雾化吸入多粘菌素治疗的基础上给予联合静脉氨基糖类抗生素治疗 3 天。雾化吸入通过无湿化的振动雾化器完成。
通过比较雾化吸入多粘菌素治疗 MDR 革兰阴性菌 VAP 和静脉抗生素治疗敏感菌 VAP 的疗效发现，药物敏感组临床治愈好转率为 66%，MDR 组临床治愈好转率为 67%。单药雾化吸入治疗和单药雾化吸入 +3 天静脉抗生素治疗患者的临床治愈好转率无显著差异，两组的死亡率无显著差异。
该研究证实，雾化吸入抗生素治疗 MDR VAP 的疗效与静脉抗生素治疗敏感菌 VAP 的疗效类似。那么若患者从治疗伊始即接受静脉和吸入抗生素联合治疗，这些患者的临床转归是否会更理想？
Tumbarello 等通过一个回顾性配对病例对照研究回答了上述问题。该研究招募了 208 名鲍曼不动杆菌、铜绿假单胞菌或肺炎克雷伯杆菌感染的 VAP 患者，所有患者的病原菌只对多粘菌素敏感（COS）。
研究比较了单用多粘菌素雾化吸入和雾化吸入联合静脉多粘菌素的疗效和安全性，雾化吸入通过射流或超声波雾化器完成。相比单用雾化吸入组，雾化吸入联合静脉治疗组的临床治愈好转率更高（单用雾化治疗组：54.8%，联合治疗组：69.2%），机械通气时间更短（单用雾化治疗组：12 天，联合治疗组：8 天）。
166 名患者在治疗结束后进行了呼吸道分泌物培养。联合治疗组病原菌根治率更高（单用雾化治疗组：50%，联合治疗组：63.4%），但无统计学意义。两组的 ICU 死亡率、ICU 住院时间、急性肾损伤（AKI）发生率无明显统计学差异。
Doshi 等进行了一个类似的回顾性多中心队列研究。研究中的病原菌是 MDR，但并不完全是 COS。研究比较了单用静脉多粘菌素和静脉联合雾化吸入多粘菌素的疗效。两组基线水平类似。单用静脉治疗组中有 20 名患者（39.2%），联合治疗组中有 24 名患者（54.5%）达到了临床治愈。
两组的微生物治疗率没有统计学差异，单用静脉治疗组死亡趋势更高。部分患者在治疗结束后进行了支气管肺泡灌洗液培养后发现，联合治疗组的临床治愈好转率明显高于单用静脉治疗组。
雾化吸入抗生素如何影响耐药？
ICU 中细菌耐药性发生率增加与静脉抗生素的应用有直接关联。吸入抗生素治疗和 MDRO 发生之间无明显关联。Ioannidou 等发表的 meta 分析指出，雾化吸入治疗后新发耐药率为 6.5%（6/46）。
从 2005 年到 2014 年，共有 6 个研究评估了新发耐药情况，其中 4 个为 RCT。这 6 个研究中，没有出现针对正在使用抗生素的新发耐药。Kofteridis 等研究指出，雾化吸入抗生素治疗未导致新发耐药的出现，但该研究未评估静脉抗生素新发耐药的情况。
Palmer 等研究证实，19 个雾化吸入抗生素患者中，没有患者出现新发耐药；24 名接受静脉抗生素治疗患者中，8 名患者出现新发耐药。其中 4 名患者为原有敏感菌株（3 株为铜绿假单胞菌，1 株为肺炎克雷伯杆菌）在治疗过程中产生耐药。
2 名受试者出现了获得性鲍曼不动杆菌耐药，2 名受试者出现了获得性耐甲氧西林金黄色葡萄球菌。19 名雾化吸入患者中，有一名患者出现一过性耐药的鲍曼不动杆菌，经雾化吸入治疗后缓解。所有的新发耐药都出现在静脉抗生素治疗组中。
另有学者评估了长期机械通气患者吸入抗生素治疗和静脉抗生素治疗的疗效。研究发现，相同剂量下，27 名受试者中有 26 名患者的耐药病原菌由吸入抗生素根治，而对照组的 23 名患者中，只有 2 名患者的耐药菌得到根治，且新发耐药病原菌在静脉抗生素治疗后显著增多。
对于长期机械通气的危重患者，吸入抗生素治疗可以成功根治原有 MDRO，同时减少因为静脉抗生素应用所致新发呼吸道耐药菌的产生。
Lu 等通过随机研究评估静脉抗生素和吸入抗生素疗效发现，新发耐药只出现在静脉抗生素治疗组中。而对比静脉抗生素治疗敏感菌与吸入抗生素治疗耐药菌的疗效发现，静脉抗生素治疗组中，75% 治疗无反应或 VAP 复发的患者出现了获得性β- 内酰胺类耐药。雾化吸入抗生素治疗组中，25% VAP 复发的患者对β- 内酰胺类药物敏感。
这些研究均提示，吸入治疗可以减少耐药的发生，也支持了文章最初提出的观点：高浓度抗生素可以根治高度耐药菌。
展望
革兰阴性 MDRO 所致的呼吸机相关感染是目前治疗的一大挑战。有必要行大规模多中心研究来回答下列问题：
1. 根治有大量脓性分泌物近端气道中 MDRO 所需的抗生素浓度。
2. 何种雾化吸入装置才能达到治疗 VAT 和 VAP 所需的抗生素浓度？
3. 当使用吸入抗生素后，静脉抗生素需要减量或停用吗？
4. 吸入抗生素治疗能否达到长期抑制新发耐药的出现？
这些问题的答案将决定吸入抗生素治疗能否成为治疗 MDRO 所致呼吸机相关感染最有效的治疗方案。
关键点总结
1. 耐药革兰阴性病原菌所致的呼吸机相关呼吸道感染是目前 ICU 治疗的一大挑战。
2. 吸入抗生素治疗或将成为治疗呼吸机相关感染的一个有效方案。
3. 早期数据显示，与静脉抗生素不同，吸入抗生素治疗可减少新发耐药的出现。